阿托吉泮（Atogepant）是一種由AbbVie開發(fā)的、可口服的、降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑，被FDA批準用于預防成人的偏頭痛發(fā)作。阿托吉泮的批準為偏頭痛患者提供了新的治療選擇，尤其是對于那些尋求非注射性治療方法的患者。偏頭痛是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是劇烈的、通常單側的頭痛，可能伴隨有惡心、嘔吐和對光、聲音敏感。阿托吉泮通過靶向CGRP途徑，為患者提供了一種新的治療機制，有助于減少偏頭痛的發(fā)作頻率和強度。
合成工藝
阿托吉泮的合成路線是在后期通過兩個高級中間片段進行酰胺偶聯(lián)。
該合成的羧酸片段起始于雙羧酸10.1，該雙羧酸在酸性條件下轉化為雙酯，然后進行溴化，得到溴代吡啶10.2（圖1）。通過還原兩個酯類并隨后進行甲磺?；玫?0.3。在堿性條件下處理甲磺酸酯10.3與吡啶酮10.4，生成了外消旋的螺環(huán)化合物10.5。鈀催化的羰基化作用產(chǎn)生了甲酯，通過使用手性超臨界流體色譜法（SFC）純化得到單一對映體吡啶10.6。酯水解和去SEM保護基生成了所需羧酸片段10.7。
在10.7的合成路線中，使用了手性SFC（超臨界流體色譜）來分離所需的螺環(huán)手性異構體，這在大規(guī)模純化中并不常見。同時，也有描述其他通向類似片段的不對稱合成路線（見圖2）。外消旋烷基氯化物10.8在水相條件下經(jīng)過環(huán)化反應生成螺環(huán)化合物10.9，使用了奎尼丁衍生物10.10作為催化劑。經(jīng)過結晶后，螺環(huán)化合物以72%的收率和99%的對映體過量值(ee)被分離出來。催化劑10.10是從市售奎尼丁通過單步合成制備得到的。
為合成阿托吉泮的胺片段，首先將羧酸10.11轉化為相應的Weinreb酰胺10.12（N-甲氧基-N-甲基酰胺），通過使用POCl3生成酰氯，反應產(chǎn)率達到99%（圖3）。Weinreb酰胺與格氏試劑甲基氯化鎂反應生成甲基酮10.13，產(chǎn)率為95%。使用LiOt-Bu和ZnBr2實現(xiàn)了10.13酮的烯醇化形成。隨后，用外消旋甲磺酸酯10.14處理生成氨基酸衍生物10.15，產(chǎn)率為67%。對酮10.15進行酶促還原胺化反應，使用轉氨酶誘導環(huán)化形成吡啶酮10.16，產(chǎn)率為71%，在C5:C6處具有>60:1的順反異構體比率，并在C3上混合了1:1的順反異構體。使用t-BuOK對10.16進行差向異構化，得到吡啶酮10.17，產(chǎn)率為85%。采用三氟甲磺酸鹽10.18進行選擇性N-烷基化，生成了吡啶酮10.19，產(chǎn)率為92%，在C3位置上的順反異構體混合物比率為6.5:1。通過酸性去保護基獲得在C3位置上的伯胺，然后與氨基酸10.20處理生成鹽10.21，產(chǎn)率為89%。最后將胺10.21進行游離堿處理，并經(jīng)過EDC偶聯(lián)與羧酸10.7反應，以95%的產(chǎn)率得到Atogepant（10）。
