介紹

2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的化學(xué)式為C9H9ClN2O3，外觀為黃色結(jié)晶固體。微溶于水，易溶于乙醇、丙酮、二氯甲烷等有機(jī)溶劑。在堿性條件下易水解生成4-硝基-N-甲基苯胺和氯乙酸。氯原子（α-位）具較高反應(yīng)活性，易被胺、硫醇等親核試劑取代，生成相應(yīng)的N-取代乙酰胺衍生物。

2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺

合成

一種制備尼達(dá)尼布中間體2?氯?N?甲基?N?(4?硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，包括以下步驟：

A、2?氯?N?對(duì)硝基苯基乙酰胺的制備

將對(duì)硝基苯胺138g（1.0mol）、甲苯600mL、碳酸鈉1 .59g（1.5mol）水400mL加入反應(yīng)瓶，攪拌30分鐘，控制溫度15±5℃緩慢滴加氯乙酰氯124g（1.1mol），約2小時(shí)滴完，滴完于室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，烘干得2?氯?N?對(duì)硝基苯基乙酰胺200g，收率93%，HPLC純度98 .3%，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)。

B、2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制備

將2?氯?N?對(duì)硝基苯基乙酰胺215g（1.0mol）、二氯甲烷500ml、水200ml、氫氧化鈉100g（2 .5mol）加入反應(yīng)瓶，控制溫度25~30℃滴加硫酸二甲酯247g（2mol），加畢，室溫至50~60℃攪拌保溫3小時(shí)，減壓濃縮除去二氯甲烷，冷卻至5?10℃ ，過(guò)濾，烘干得黃色固體2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺218g ， 收率95 .6%，HPLC純度99 .2%。取少量粗品經(jīng)甲基叔丁基醚與甲醇（體積比）=5:1精制后檢測(cè)，1H NMR (DMSO ， 300MHz) δ：3 .42（3H，s），3 .68（2H，s），6 .99 ,（2H，m）,8 .05（2H，m）。FAB?MS(m/z) ：229 .5(M+ H)[1]。

下游產(chǎn)品

2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺是合成尼達(dá)尼布的關(guān)鍵中間體，尼達(dá)尼布是由德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服藥物，是首個(gè)、也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化的酪氨酸激酶抑制劑。

參考文獻(xiàn)

[1]蘇州誠(chéng)和醫(yī)藥化學(xué)有限公司.一種尼達(dá)尼布中間體2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法:201911318896.7[P].2022-10-04.