(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸（(Z)-2-(2-tert-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoic acid，簡(jiǎn)稱(chēng)BTPA）又被稱(chēng)為頭孢卡品側(cè)鏈酸，它的分子式為C13H1sN204S，BTPA是合成頭孢卡品的重要中間體。外觀(guān)為白色粉末。

(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸

合成

(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成方法一般是以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)醚化、溴化、環(huán)合、水解等步驟來(lái)合成，也可以先溴化，后醚化，但都存在副反應(yīng)多、收率低的問(wèn)題。

第一步：4-溴乙酰乙酸酯的制備

在裝有攪拌器和溫度計(jì)的容量為500mL的三口燒瓶中加入64mL(1.6mol)甲醇，在20℃下加入雙乙烯酮16.8g(0.2mol),滴加溴素33.6g(0.21mol)，溫度保持在-30-25℃，2h內(nèi)滴加完畢，升溫至0~5℃，保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，加入39mL二氯甲烷和100mL水，攪拌5分鐘后分出有機(jī)相，即得到4-溴乙酰乙酸酯，經(jīng)液相色譜分析，其純度為97.5%；

第二步：(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制備

向有機(jī)相中加入1.2g(0.02mol)醋酸，-20-15℃溫度下同時(shí)滴加15.9g(0.22mol)正丙醛和由0.8g(0.01mol)此啶與0.86g(0.01mol)哌啶組成的有機(jī)堿催化劑A，2h以上滴完，加入16.7g(0.22mol)疏脲，快速升溫至25~30℃，保溫1h后加入60mL水溶液洗滌兩次，降至10℃以下減壓濃縮，得到36.2g (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯，收率85.3%,經(jīng)液相色譜分析，其純度98.5%：

第三步：(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的制備

向(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯中加入17g二氯甲烷、40.8g二碳酸二叔丁酯、0.7g吡啶，30~35℃下反應(yīng)8小時(shí)，加入22.6g濃度為30wt%液堿、60mL水，升溫至6570℃反應(yīng)4h,30~35℃下滴加鹽酸析晶，過(guò)濾，然后用40mL濃度為30wt%的異丙醇水溶液淋洗，干燥，得47.8g (Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，收率80.2%，經(jīng)液相色譜分析，其純度99.3%[1]。

下游產(chǎn)品

頭孢卡品(S-1006)是(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的下游產(chǎn)品，它是由日本鹽野義公司研發(fā)，于1997年以Flomox的商品名首次上市。頭孢卡品酯是第三代可口服頭孢類(lèi)抗生素，藥理研究表明，對(duì)好氧G+菌的MSSA的MIC80為3.13μg/mL,與頭孢替安、頭孢克洛相同、對(duì)肺炎鏈球菌的MIC80≤0.1g/L，優(yōu)于頭孢克洛，與頭孢托侖相當(dāng)，對(duì)耐青霉素（含中等程度耐藥）的肺炎鏈球菌的活性很強(qiáng)，MIC80為0.78μg/mL；對(duì)G-菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、粘膜炎布蘭漢氏球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌的活性比頭孢托侖、頭孢替安強(qiáng)；對(duì)變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強(qiáng)，與頭孢特侖相當(dāng)；對(duì)耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強(qiáng)的活性，MIC80為0.05μg/mL;對(duì)厭氧菌的活性是對(duì)比藥中最強(qiáng)的，使用劑量小。

參考文獻(xiàn)

[1]山東金城柯瑞化學(xué)有限公司.頭孢卡品側(cè)鏈酸的制備方法:201611267418.4[P].2017-06-13.