4,6-二氯-5-嘧啶甲醛（4,6-Dichloro-5-pyrimidinecarbaldehyde），CAS：5305-40-8，為黃色固體，熔點69-70℃，分子式為C5H2Cl2N2O，分子量為176.99。
圖1. 4,6-二氯-5-嘧啶甲醛產(chǎn)品
合成方法
在0℃下將DMF（3.2 mL）與POCl?（10 mL）混合攪拌1小時，加入4,6-二羥基嘧啶（2.5 g，22.3 mmol）后于室溫繼續(xù)攪拌0.5小時。將非均相混合物加熱回流3小時，減壓蒸除揮發(fā)性組分。殘余物倒入冰水中，用乙醚萃取6次。有機相用NaHCO?水溶液洗滌，經(jīng)Na?SO?干燥后濃縮，得到黃色固體3.7 g（收率95%）。1H NMR（CDCl?）δ 10.46（s，1H），8.90（s，1H）。
應(yīng)用
4,6-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的有機合成原料，被廣泛用于各種生物活性分子的制備。Wu, Yanjun等人[1]以其為原料合成了系列化合物并進行了PI3K激酶抑制活性測試，實驗顯示效果良好。有望用于治療哺乳動物（特別是人類）的PI3K相關(guān)疾病，例如：免疫與炎癥性疾病（影響白細胞功能的PI3K介導(dǎo)疾?。?；增殖性疾?。ㄈ绨籽 嶓w瘤等）。Erickson, Shawn David等人[2]以其為原料，開發(fā)了有望用于治療代謝性疾病和紊亂（如II型糖尿病等）的生物活性分子。Christian Andrew等人[3]合成了系列氨基嘧啶類化合物并揭示了它們其作為蛋白酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑（特別是FLT3、c-kit和/或TrkB抑制劑）的用途，可降低或抑制細胞或個體中FLT3、c-kit和/或TrkB激酶活性，用于預(yù)防或治療個體中細胞增殖性疾病和/或FLT3、c-kit和/或TrkB相關(guān)疾病。
c-Met/HGF與VEGFR-2/VEGF的協(xié)同作用會促進腫瘤血管生成及多種人類癌癥的進展。因此，同時抑制HGF/c-Met和VEGF/VEGFR信號通路，可能為治療多種腫瘤患者提供一種新穎有效的治療策略。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，Qian, Hai等人[4]設(shè)計并合成了一系列以4-氨基嘧啶-5-甲醛肟為骨架的衍生物，作為c-Met和VEGFR-2的雙重抑制劑。體外細胞增殖實驗表明，大多數(shù)目標(biāo)化合物對c-Met和VEGFR-2均具有納摩爾級別的抑制活性（IC50值）。隨后，研究人員通過分子對接技術(shù)，將相應(yīng)化合物分別與c-Met和VEGFR-2蛋白進行對接，并闡釋了這類類似物的構(gòu)效關(guān)系（SAR）。所有實驗結(jié)果均表明，其中一個化合物作為一種具有開發(fā)潛力的c-Met/VEGFR-2雙重抑制劑，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。
參考文獻：
[1] Xi, Ning; Wang, Liang; Wu, Zuping; Feng, Xuejin; Wu, Yanjun. Preparation of substituted aminopyrimidine compounds as phosphatidylinositol 3-kinase kinase family inhibitors. WO2015042077.
[2] Erickson, Shawn David; Gillespie, Paul; Guertin, Kevin Richard; Karnachi, Prabha Saba; Kim, Kyungjin; Ma, Chun; Mccomas, Warren William; Pietranico-Cole, Sherrie Lynn; Qi, Lida; Tilley, Jefferson Wright; et al. Preparation of pyrazolopyrimidines as GPR119 receptor agonists. US20090286812.
[3] Gaul, Michael David; Xu, Guozhang; Baumann, Christian Andrew. Aminopyrimidines as kinase modulators and their preparation, pharmaceutical compositions, and use in the treatment of cancers and proliferative diseases. WO2006135719.
[4] Qiang H, Gu W, Huang D, Shi W, Qiu Q, Dai Y, Huang W, Qian H. Design, synthesis and biological evaluation of 4-aminopyrimidine-5-cabaldehyde oximes as dual inhibitors of c-Met and VEGFR-2. Bioorganic & medicinal chemistry. 2016, 24(16):3353-8.