3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪是有機合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體、有機合成，也可應(yīng)用于農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面，該制備方法鮮少有文獻記載，不利于該產(chǎn)品及衍生物的研究與發(fā)展，需要改進。

合成方法

在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯-噠嗪(38.86g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.65g,360mmol)、碳酸氫鈉(30.24g,360mmol)和150mL(135g)乙酸乙酯，開動磁力攪拌器,反應(yīng)瓶中的混合物在100℃下攪拌反應(yīng)6小時。TLC檢測原料3-氨基-6-氯-噠嗪反應(yīng)完畢，加入N-溴代丁二酰亞胺(53.39g,300mmol)，攪拌下再反應(yīng)6小時，TLC和GC檢測確定中間體6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪反應(yīng)完全。將反應(yīng)液抽濾,濾餅用用水和乙醇重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪,濾液用乙酸乙酯萃取,旋蒸除去萃取劑,得到粗產(chǎn)品,再用水和乙醇混合溶劑重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪，干燥后，計算收率76.42%，純度98.73%(HPLC)[1]。

合成應(yīng)用

1、專利CN201280035372.7中間體2關(guān)于3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的制備，將13.9g(59.8mmol)3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪懸浮于508mL 1,4-二氧六環(huán)中。添加10.1g(62.8mmol)2-苯并呋喃基硼酸、2.76g(2.29mmol)四(三苯基膦基)鈀(0)和 19.0g(179mmol)碳酸鈉。將所獲得的混合物加熱至100℃,持續(xù)24h。添加400mL的飽和氯化銨水溶液。將所獲得的混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并在硫酸鎂上干燥。在蒸發(fā)溶劑之后,將所獲得的固體物質(zhì)溶解在40mL的二氯甲烷和甲醇(8:2)混合物中,過濾并真空干燥以產(chǎn)生5.42g(44%)固體物質(zhì)形式的題述化合物[2]。

2、專利CN201410499464.1實施例5步驟1)3-溴-6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-咪唑并[1,2-b]噠嗪，將N-羥乙基嗎啉(1.15g,8.4mmol)溶于50mL THF中,降溫至-10攝氏度，加入t-BuOK(1.45g,12.6mmol),然后升溫至室溫攪拌30min,再降溫至-10攝氏度,滴加3-溴-6-氯咪唑[1,2-b]噠嗪(1.5g,6.5mmol)的THF(30mL)溶液,加畢,室溫下攪拌反應(yīng)過夜。加入少量水(10mL)淬滅反應(yīng),減壓濃縮，殘余物溶于200mL二氯甲烷中，有機層用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮，柱層析分離(V(DCM)/V(MeOH)=15/1),得到黃色固體(1.86g,88%)[3]。

參考文獻

[1]山東友幫生化科技有限公司. 3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法:CN201510286114.1[P]. 2015-09-16.

[2]拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司. 作為MKNK1激酶抑制劑的氨基取代的咪唑并噠嗪:CN201280035372.7[P]. 2014-03-26.

[3]廣東東陽光藥業(yè)有限公司. 取代脲衍生物及其在藥物中的應(yīng)用:CN201410499464.1[P]. 2015-04-15.