簡述
4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸是一種分子式為C6H6N2O3S的化合物，其結(jié)構(gòu)包含嘧啶環(huán)、羥基、甲硫基及羧基等官能團(tuán)。常溫常壓下，4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸可以穩(wěn)定存在，性狀表現(xiàn)為白色至淺粉色固體。實(shí)驗(yàn)測定該物質(zhì)的相對密度為1.61g/cm3，折射率則為1.685。
制備工藝
方法一
4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸可以4-羥基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯為原料水解制得。具體地，S-甲基異硫脲硫酸鹽與乙氧甲叉丙二酸二乙酯在乙醇?xì)溲趸c溶液中反應(yīng)，濃縮去乙醇后，調(diào)節(jié)pH為酸性得4-羥基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。其中，S-甲基異硫脲硫酸鹽與乙氧甲叉丙二酸二乙酯摩爾比1:1.9~2.4。得到酯化合物后，構(gòu)建水解條件即可得到目標(biāo)物質(zhì)4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸[1]。
方法二
以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-碳酰氯為反應(yīng)原料，將其緩慢加入三甲基甲硅烷基氧化鉀的1,2-二甲氧基乙烷懸浮液中，同時加入4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯的1,2-二甲氧基乙烷溶液，冰浴條件下反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，用鹽酸水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得到粗產(chǎn)物。進(jìn)一步地，將粗產(chǎn)物通過乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體中間體。所得中間體與亞硫酰氯混合，加入N,N-二甲基甲酰胺催化，反應(yīng)體系加熱回流1小時，反應(yīng)體系冷卻至環(huán)境溫度，經(jīng)真空濃縮、重結(jié)晶等后處理步驟得到4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸[2]。
應(yīng)用研究
雖然以4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸為主要研究對象的相關(guān)應(yīng)用報道較少，但是其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與多樣的官能團(tuán)為其在醫(yī)藥、農(nóng)藥及精細(xì)化工領(lǐng)域的應(yīng)用研究提供了可能性，例如作為合成藥物的關(guān)鍵原料，或用于制備具有特定功能的有機(jī)材料等。例如，帕布昔利布（又名帕博西尼，帕博昔布等）是輝瑞公司研發(fā)的一種細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK4/6)抑制劑[3]。在該物質(zhì)的制備研究中，4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的結(jié)構(gòu)類似物4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯便是重要的起始原料，經(jīng)取代，還原，氧化等多步反應(yīng)便可以實(shí)現(xiàn)該藥物的合成[4]。從該物質(zhì)的應(yīng)用研究中也可以得出4-羥基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸具有一定藥物合成應(yīng)用潛力的結(jié)論。
參考文獻(xiàn)
[1]魏海洋,胡立文,皺培歡,等.一種高純度4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成方法:CN201810038831.6[P].
[2] Patent: US7176310, 2007, B1. Location in patent: Page/Page column 48.
[3]周海平,甘宗捷.帕布昔利布合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2017, 48(5):4.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.05.025.
[4]胡小霞,馬欣宇,趙輝,等.抗癌新藥帕布昔利布的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志, 2018, 28(5):5.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2018-05-007.