(2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸（(S)-2-(((9H-Fluoren-9-yl)Methoxy)Carbonylamino)-2-Methylhept-6-Enoic Acid，CAS：288617-73-2）為黃色膠狀固體，分子式為C23H25NO4，分子量為379.45。

圖1. (2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸合成路線

制備方法

將化合物(S)-2-amino-2-methylhept-6-enoic acid（170 mg，1.10 mmol）和碳酸鈉（229 mg，2.20 mmol）加入裝有9 mL水和9 mL二氧六環(huán)的圓底燒瓶中。反應(yīng)體系冷卻至0℃后，2小時內(nèi)分批加入9-芴甲氧羰基琥珀酰亞胺酯（730 mg，2.20 mmol），期間控制反應(yīng)溫度在0-5℃。隨后自然室溫攪拌反應(yīng)17小時。反應(yīng)完成后，首先在35℃水浴條件下減壓濃縮去除有機溶劑，殘余物依次用100 mL乙醚和3×100 mL水進(jìn)行液液分配萃取，水相繼續(xù)用100 m乙醚萃取。用1 M鹽酸將水相pH調(diào)至4，酸化后的水相用2×100 mL乙酸乙酯萃取，合并的有機相進(jìn)一步用2×100 mL 1 M鹽酸洗滌。合并的有機相經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得到黃色油狀粗產(chǎn)物。最后通過硅膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇梯度洗脫0→3%），獲得(2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸產(chǎn)物（黃色膠狀固體344 mg，收率84%）。[1]表征數(shù)據(jù)如下：1 H NMR (400 MHz, DMSO?d6): d 7.90 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.34 (td, 2H, J = 6.8, 0.8 Hz), 5.83-5.73 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, DMSO?d6): 175.3, 154.7, 143.8, 140.7, 138.5, 127.6, 127.0, 125.2, 120.0, 114.9, 65.2, 58.2, 46.7, 36.2, 33.2, 22.5, 22.3.

應(yīng)用

(2R)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸是重要的有機合成中間體，被廣泛用于生物活性分子或藥物分子的合成。Ya-Qiu Long等人[2]以其為原料，合成了首例針對HIV整合過程設(shè)計的細(xì)胞穿透性交聯(lián)穩(wěn)定(顯著增強了其螺旋結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性)的多肽分子，其通過直接抑制IN或破壞IN-LEDGF/p75相互作用發(fā)揮抗病毒功效，為開發(fā)靶向病毒-宿主相互作用的新型抗HIV藥物提供了重要范式。

參考文獻(xiàn)

[1] Watson ME, Jamieson C, Kennedy AR, Mason AM. A reappraisal of the Ni-[(Benzylprolyl) amino] benzophenone complex in the synthesis of α, α-disubstituted amino acid derivatives. Tetrahedron. 2019, 75(36):130485.

[2] Long YQ, Huang SX, Zawahir Z, Xu ZL, Li H, Sanchez TW, Zhi Y, De Houwer S, Christ F, Debyser Z, Neamati N. Design of cell-permeable stapled peptides as HIV-1 integrase inhibitors. Journal of medicinal chemistry. 2013, 56(13):5601-12.