簡述
阿立塞替(Alisertib)是由千禧制藥(Millennium)和武田制藥(Takeda)聯(lián)合研發(fā)的一種多靶點(diǎn)小分子化合物，也被稱為MLN8237。該藥物是一種極光激酶(Aurora A)、細(xì)胞周期和有絲分裂抑制劑，沒有常規(guī)化療藥物那樣巨大的副作用，是一個更溫和的抗癌藥物。具體原因是阿立塞替專門針對一個關(guān)鍵酶，避免了損傷骨髓和血液中的健康細(xì)胞[1]。
制備方法[1]
阿立塞替(I)的制備方法包括如下步驟：
（1）3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯苯酞(II)與乙腈加成反應(yīng)生成1,3-二氫-1-羥基-3-[(2-氟-6-甲氧基)苯基]-5-氯-異苯并呋喃-1-乙腈(III)；
（2）中間體(III)與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)縮合反應(yīng)得到3-{[1-(4-氯苯基)-1'-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-2-基}-2-[2-(二甲氨基)亞甲基]-3-氧雜丙腈(IV)；
（3）中間體(IV)與4-胍-2-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽(VI)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成4-{[4-[1-(4-氯苯基)-1'-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲醇]-5-腈基嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(V)；
（4）中間體(V)經(jīng)過還原，氧化及環(huán)合得到阿立塞替(I)。
該制備方法工藝簡潔，原料易得，適合工業(yè)化放大的要求。
有關(guān)研究
為探討阿立塞替對人非小細(xì)胞肺癌放射敏感性的影響及作用機(jī)制，研究人員用si-PORT NeoFX轉(zhuǎn)染試劑將陰性siRNA,si Aurora Kinase A分別轉(zhuǎn)染NCI-H1975細(xì)胞陰性對照組(Si control)及靶向Aurora激酶A組(si Aurora Kinase A)，未轉(zhuǎn)染siPORT NeoFX的NCI-H1975細(xì)胞作為單純對照組(Control)；CCK8實(shí)驗(yàn)檢測抑制Aurora激酶A的抑制劑對NCI-H1975細(xì)胞生長的影響，細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)檢測抑制Aurora激酶A及加入阿立塞替對NCI-H1975細(xì)胞凋亡的影響，克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測了阿立塞替對NCI-H1975細(xì)胞放射敏感性的影響影響，qRT-PCR實(shí)驗(yàn)評估了NCI-H1975細(xì)胞中p16及p21的表達(dá)，熒光素酶分析實(shí)驗(yàn)測定細(xì)胞周期相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(E2F)和應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)的活性。
結(jié)果，NCI-H1975細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率達(dá)89.91%，抑制Aurora激酶A及加入阿立塞替可明顯抑制NCI-H1975細(xì)胞的生長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制Aurora激酶A及加入阿立塞替可明顯提高NCI-H1975細(xì)胞的凋亡率?？寺⌒纬蓪?shí)驗(yàn)顯示，阿立塞替能夠顯著降低照射后NCI-H1975細(xì)胞的克隆形成能力對NCI-H1975細(xì)胞有放射增敏效果，且隨劑量增大其增敏效果越顯著。qRT-PCR結(jié)果顯示，加入阿立塞替(Aurora激酶A抑制劑)照射后，p16及p21的表達(dá)明顯上調(diào)。熒光素酶分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抑制Aurora激酶A顯著降低了E2F的活性，而JNK的活性顯著提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。也就是說，阿立塞替能通過靶向Aurora激酶A，而抑制NCI-H1975細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡，從而提高NCI-H1975細(xì)胞的放射敏感性[2]。
參考文獻(xiàn)
[1]許學(xué)農(nóng).阿立塞替的制備方法.CN201310316251.6.
[2]李舜,楊智松,韓國征,等.阿立塞替通過靶向Aurora激酶A提高人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的放射敏感性[J].貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2020, 45(5):8.DOI:10.19367/j.cnki.2096-8388.2020.05.006.