背景技術(shù)

勞拉替尼是美國輝瑞(Pfizer)公司通過對克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制劑，該藥物2014年進入臨床試驗，用于肺癌的治療，主要針對第一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥和第二代ALK抑制劑色瑞替尼(Ceritinib)和艾樂替尼(Alectinib)耐藥的非小細胞肺癌患者。在勞拉替尼的合成中，1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈是一個重要的中間體。1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯可以用于合成1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑5-腈，是其重要的合成組成部分。另外，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作為重要的化學(xué)藥物中間體，分子中的酯基可發(fā)生水解（生成羧酸）、氨解（生成酰胺）、還原（生成醇）等反應(yīng)，吡唑環(huán)上的取代基可進一步衍生化，用于構(gòu)建更復(fù)雜的吡唑衍生物，如醫(yī)藥、農(nóng)藥分子的核心骨架。資料中關(guān)于1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工藝不多。

合成方法^[1]

第一步：在100L反應(yīng)釜中依次加入乙醇40kg、乙醇鈉2.72kg、草酸二乙酯5.84kg，反應(yīng)液降溫至5-15℃。取丙酮2.56kg，緩慢滴加至反應(yīng)液中，維持內(nèi)溫15℃以下。滴畢，保溫反應(yīng)24h。將反應(yīng)液緩慢加入120kg冰水中，醋酸調(diào)節(jié)體系pH值為2-3。用二氯甲烷萃取三次，每次60kg。合并有機相，在40-50℃減壓濃縮，得粗品。粗品用油泵減壓精餾，得產(chǎn)品5.02kg，收率87.1%，氣相純度98%。

第二步：在100L反應(yīng)釜中加入濃鹽酸20kg、40%甲基肼4.6kg，反應(yīng)液降溫至5-15℃。取第一步中間體5.86g，緩慢滴加至反應(yīng)液中，維持內(nèi)溫15℃以下。滴畢，10-20℃保溫反應(yīng)24h。將反應(yīng)液70-90℃減壓濃縮，得1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯粗品。粗品用油泵減壓精餾，得產(chǎn)品1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯5.7kg，收率84.8%，氣相純度98%。

參考文獻

[1]南京哈柏醫(yī)藥科技有限公司. 一種勞拉替尼中間體1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工藝:CN202011388361.X[P]. 2021-02-23.