1-β-甲基碳青霉烯類抗生素都有著同樣的母核結(jié)構(gòu)，不同點(diǎn)就在于不同的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)。近幾年來(lái)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，碳青霉烯骨架上C2側(cè)鏈衍生物具有對(duì)腎脫氫肽酶更穩(wěn)定以及廣譜等特點(diǎn)，并且對(duì)銅綠假單胞菌、葡萄球菌具有較好的抑制作用，該類上市藥物也以通過(guò)C2側(cè)鏈衍生物修飾母核為主，因此C2側(cè)鏈的合成也成為碳青霉烯類藥物研究開(kāi)發(fā)的主要方向。泰比培南酯中間體巰基側(cè)鏈，便是新一代碳青霉烯類抗生素的C2側(cè)鏈，市場(chǎng)前景廣闊，系統(tǒng)命名1-(4,5-二氫-2-噻唑基)氨雜環(huán)丁烷-3-硫醇鹽酸鹽。

合成方法^[1]

1、1-(4,5-二氫-2-噻唑啉基)-3-羥基氨雜環(huán)丁烷的制備

將化合物2(39.5g， 0.36mol)、2-甲硫基噻唑啉(48.1g,0.36mol)、KHCO3(25.3g,0.25mol)加入到360ml甲醇中。回流反應(yīng)23h，反應(yīng)完畢，降溫至40℃，再加入KHCO3(18.1g,0.18mol)，40℃下攪拌2h。抽濾，濾液40℃減蒸，濃縮液溶解到300ml乙酸乙酯中，用200mlx2蒸餾水洗滌兩次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾液減壓濃縮，得白色固體產(chǎn)物(8)52.3g，收率92%。

2、1-(4,5-二氫-2-噻唑啉基)-3-甲基磺酸酯氮雜環(huán)丁烷的制備

將化合物8(27.7g,0.18mol)、4-二甲氨基吡啶(0.21g,1.7mmol)、三乙胺(30ml,0.21mol)加入到300ml四氫呋哺中。攪拌降溫至5℃，逐滴滴入甲基磺酰氯(15ml，0.19mol)，控溫反應(yīng)2h，減壓蒸餾。剩余物中加入300ml乙酸乙酯，分別用飽和NaHCO3溶液220ml和蒸餾水200ml洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂攪拌干燥0.5h，抽濾，濾液減壓蒸餾。剩余物用四氫呋哺:正己烷(1:10)混合液440ml室溫下重結(jié)晶2h。抽濾，濾餅于40℃真空烘干，得淡黃色固體(7)40.4g，收率95%。

3、1-(4,5-二氫-2-噻唑啉基)-3-硫代乙酸酯氨雜環(huán)丁烷的制備

將化合物7(20.1g,0.09mol)、硫代乙酸鉀(14.9g,0.13mol)加入到80ml DMF和120ml甲苯混合液中，65℃下反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除溶劑。剩余物中加入200ml乙酸乙酯，有機(jī)層用100ml蒸餾水洗滌，水層分別用50ml乙酸乙酯反提2次。合并有機(jī)層，用200ml飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂攪拌干燥，抽濾，減壓蒸餾得黃色油狀物(6)18.3g，收率94%。

4、泰比培南酯中間體(1-(4,5-二氫-2-噻唑啉基)-3-硫基氨雜環(huán)丁烷鹽酸鹽)的制備

將化合物5(52.1g,0.24mol)加入到350ml甲醇中，室溫下攪拌加入乙酰氯(34 ml,0.48mol)，回流反應(yīng)3h，反應(yīng)液減壓濃縮，得油狀物。油狀物在乙腈:四氫呋哺(1:6)混合液360ml中結(jié)晶，10℃攪拌過(guò)夜，抽濾，濾餅用冷的乙腈:四氫呋哺(1:6)混合液洗滌。濾餅40℃下真空干燥，得泰比培南酯中間體為淡褐色固體(4)42.9g，收率85%。

參考文獻(xiàn)

[1]彭兵兵. 碳青霉烯類抗生素泰比培南酯的合成[D]. 甘肅:蘭州理工大學(xué),2013. DOI:10.7666/d.Y2336363.