簡介

泰比培南酯中間體常溫下多為白色固體粉末，化學性質穩(wěn)定，易溶于二甲基甲酰胺等極性有機溶劑。該中間體可在堿性條件下與硅基保護型林可霉素衍生物發(fā)生親核取代反應，用于合成各類林可霉素類抗菌醫(yī)藥中間體。

泰比培南酯中間體的性狀

合成

方法一：在室溫下向0.14ml（7.5mmol）水和9.8mol/L氯化氫-甲醇溶液2.8ml（27.5mmol）的混合溶液中加入實施例5中獲得的化合物（7）635.8mg（2.5mmol），并在相同溫度下攪拌混合物25小時。反應完成后，減壓濃縮反應混合物，向所得殘余物中加入2.5ml異丙醇。然后，加入2.0mol/L氫氧化鈉-甲醇溶液1.3ml（2.6mmol），攪拌混合物10分鐘。然后，加入4.0mol/L氯化氫-二惡烷溶液0.65ml（2.6mmol），攪拌混合物20分鐘。過濾沉淀的鹽，濃縮濾液。向殘余物中加入乙腈5ml和三苯基膦1.25mmol，攪拌30分鐘。在50分鐘內向反應混合物中滴加40ml四氫呋喃，滴加后攪拌30分鐘。抽濾沉淀的晶體，用5ml四氫呋喃洗滌，真空干燥。得到所需化合物泰比培南酯中間體[1]。

方法二：將11.11g的10%鈀碳（水分含量50%）加入到實施例2中獲得的N-芐基-3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷[化合物（3）]55.56g（200mmol）鹽酸鹽的320ml甲醇和80ml水混合溶液中。在室溫下，在400Kpa的氫氣壓力下攪拌混合物20小時，并進行氫化。反應完成后，濾出催化劑，將濾液在40°C以下減壓蒸發(fā)。向所得殘余物中加入甲醇15ml和四氫呋喃45ml，在室溫下攪拌30分鐘，濾出懸浮溶液。將所得晶體在真空下干燥，得到無色晶體狀的所需3-甲磺酰氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽[化合物（4）]35.79g（收率：95.4%）。1H-NMR（400MHz；CD3OD）δ：5.41-5.47（1H，m），4.49-4.54（2H，m）[1]。

用途

泰比培南酯中間體可與硅基保護的林可霉素衍生物發(fā)生親核取代反應，用于合成新型林可霉素類抗菌藥物中間體。例如：將泰比培南酯中間體（90.2 mg）加入7-O-甲磺?；?2,3,4-三-O-（三甲基甲硅烷基）林可霉素（150 mg）和K2CO3（88.7 mg）在N，N-二甲基甲酰胺（1.5 ml）中的溶液中。將混合物在80°C下攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫。用AcOEt稀釋混合物，用鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相。過濾混合物并真空濃縮。通過硅膠柱色譜法（己烷-AcOEt）純化殘留物，得到無色固體[2]。

參考文獻

[1] Preparation of 3-mercapto-1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidine Assignee: Lederle (Japan) Ltd. Inventors: Isoda, Taketoshi; et al. Japan.

[2] Synthesis and antibacterial activity of novel lincomycin derivatives. I. Enhancement of antibacterial activities by introduction of substituted azetidines By: Kumura, Ko; et al. Journal of Antibiotics (2016), 69(6), 440-445.a