介紹

蘋果酸薩米多芬的全稱為L-蘋果酸薩米多芬，是一種由L-蘋果酸與薩米多芬組成的復(fù)方藥物，主要用于改善心肌代謝和緩解心絞痛癥狀。其作用機(jī)制是通過促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝、減少氧化應(yīng)激，從而增強(qiáng)心臟功能。需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并嚴(yán)格遵循處方劑量。

圖一 蘋果酸薩米多芬

合成

（1）中間體A的合成：將（100g，293mmol）納曲酮加入到1000mL反應(yīng)瓶，加500mL水， 室溫下加入（115 .5g，879mmol）70wt%叔丁基過氧化氫水溶液、（64 .2g，879mmol）N ,N?二甲基甲酰胺、（5 .8g，29mmol）醋酸銅，升溫至70℃攪拌4h，TLC檢測反應(yīng)完畢，降至室溫，加入 300mL二氯甲烷萃取，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，得黃色油狀物116g， 即中間體A，收率96%。

圖二 蘋果酸薩米多芬合成第一步

（2）中間體B的合成：將（116g，281mmol）中間體A加入到1000mL反應(yīng)瓶中，加入 500mL N ,N?二甲基甲酰胺攪拌溶解，稱?。? .9g，14mmol）雙?（1 ,5?環(huán)辛二烯）鎳、（11 .8g， 28mmol）1 ,2?雙(二環(huán)己基磷基)?乙烷、（89 .5g，422mmol）磷酸鉀、（106 .4g，843mmol）嗎啉基乙腈加入反應(yīng)瓶中，用氮氣置換反應(yīng)瓶內(nèi)空氣，攪拌升溫至120℃反應(yīng)12h，TLC檢測反應(yīng)完畢，過濾，減壓蒸餾，加入300mL水、300mL二氯甲烷萃取，保留二氯甲烷相，無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓蒸餾，加入500mL異丙醇，開啟攪拌升溫至60℃，保溫攪拌2h，降溫至20℃，析晶攪拌1h，抽濾得淺棕色固體82g，即為中間體B，收率83%。

圖三 蘋果酸薩米多芬合成第二步

（3）中間體C的合成：將（82g，234mmol）中間體B加入到1000mL反應(yīng)瓶中，加入200mL 二甲基亞砜攪拌溶解，加入（97 .0g，702mmol）碳酸鉀、246mL35wt%雙氧水溶液，室溫攪拌2h， TLC檢測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入1000mL純化水中，用300mL二氯甲烷萃取，保留二氯甲烷相，減壓蒸餾，加入400mL甲醇，開啟攪拌升溫至60℃，保溫攪拌2h，降溫至0℃，析晶攪拌1h， 抽濾得淡黃色固體76g，即為中間體C，收率88%。

圖四 蘋果酸薩米多芬合成第三步

（4）中間體D的合成：將（76g，206mmol）中間體C加入到1000mL反應(yīng)瓶中，加入200mL 乙醇、（135g，2060mmol）鋅粉，升溫至60℃，緩慢滴加570mL 20wt%氯化銨水溶液，滴加完畢， 保溫攪拌2h，TLC檢測反應(yīng)完畢，過濾，濾液蒸餾除去溶劑，加入300mL 5wt%氯化鈉水溶液、 300mL 2?甲基四氫呋喃萃取，保留有機(jī)相，減壓蒸餾，加入300mL甲醇，開啟攪拌升溫至70 ℃，保溫攪拌2h，降溫至10℃，析晶攪拌1h，抽濾得類白色固體58g，即為中間體D，收率76%。 

圖五 蘋果酸薩米多芬合成第四步

（5）制備蘋果酸薩米多芬：將（58g，157mmol）中間體D加入到500mL反應(yīng)瓶中，加入290mL無水乙醇、（23g，173mmol）L?蘋果酸升溫至65 ℃攪拌溶解，保溫攪拌1h，降溫至10 ℃，析晶攪拌1h，抽濾得白色固體68g，即為蘋果酸薩米多芬，收率86%。以上5步反應(yīng)總收率46%，液相色譜檢測其純度99 .5%[1]。

圖六 蘋果酸薩米多芬合成第五步

參考文獻(xiàn)

[1]山東齊都藥業(yè)有限公司.L-蘋果酸薩米多芬及其制備方法:202411082009.1[P].2024-10-29.