介紹
3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的分子式C?H?BrO?S，外觀為白色晶體粉末，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等極性有機溶劑，微溶于水；其分子以噻吩環(huán)為母核，2位取代羧酸甲酯基（-COOCH?）、3位取代溴原子，溴原子的電負性與酯基的極性共同調(diào)控分子電子云分布，酯基易發(fā)生水解、氨解反應，溴原子可參與Suzuki、Heck等偶聯(lián)反應。它廣泛用于藥物化學、材料化學及農(nóng)用化學品領(lǐng)域。
圖一 3-溴噻酚-2-羧酸甲酯
合成
路線一：將3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯（100 g，0.6369 mol）懸浮在氫溴酸（220 ml）中，在室溫下攪拌15 mm。將混合物冷卻至0-5°C，在5°C以下滴加亞硝酸鈉（46.0 g，0.666 mol）在水（100 ml）中。 將混合物攪拌至lhr，然后在室溫下加入氫溴酸（260 ml）中的溴化銅（96.0 g，0.6692 mol）中。將所得混合物在60-65°C下攪拌2小時。將反應混合物用1200 ml水稀釋，同時保持在25-30°C，通過冷卻，并用兩份600 ml乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯提取物混合，用600ml份水洗滌兩次，并在無水硫酸鈉上干燥。在60°C真空下蒸餾除去乙酸乙酯，得到129.0g（91.6%）黃色固體3-溴噻酚-2-羧酸甲酯，熔點47°C至48°C，HPLC純度為96%[1]。
路線二：在一個0℃的三頸圓底燒瓶，該燒瓶配有回流冷凝器、添加漏斗或固體進氣管和氣體出口管。將5mL乙腈或固體中的對應胺（10mmol）緩慢加入反應溶液中，持續(xù)5分鐘。在此添加過程中，反應溶液從最初的綠色變成完全黑色，并析出氮氣。氣體析出停止后，將反應混合物在 rt 下分層 2 小時。然后將混合物倒入100mL的10%鹽酸水溶液中，用100mL乙醚萃取;有機層用100 mL 10%鹽酸水洗滌一次。將所得醚溶液在無水鈉上干燥2所以4乙醚在減少壓迫下被去除。然后通過硅膠柱色譜純化該產(chǎn)物3-溴噻酚-2-羧酸甲酯[2]。
圖二 3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的合成
將3-溴噻吩-2-羧酸（2.2 g，10.0 mmol）、4 mol/L 鹽酸（二氧六環(huán)溶液，1 mL）、濃硫酸（98%，0.2 mL）與甲醇（30 mL）的混合物加熱回流24小時。冷卻至室溫后，向反應混合物中加入乙酸乙酯稀釋，隨后依次用水、碳酸氫鈉水溶液和半飽和氯化鈉水溶液（洗滌兩次）洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾后，在減壓條件下濃縮至干，得到3-溴噻吩-2-羧酸甲酯，收率為定量收率（100%）[3]。
圖三 3-溴噻酚-2-羧酸甲酯的合成2
參考文獻
[1]Current Patent Assignee: NATCO PHARMA - WO2016/92556, 2016, A1
[2][1]Iaroshenko O V ,Ali S ,Mkrtchyan S , et al.Design and synthesis of condensed thienocoumarins by Suzuki–Miyaura reaction/lactonization tandem protocol[J].Tetrahedron Letters,2012,53(52):7135-7139.
[3]Current Patent Assignee: ENANTA PHARMACEUTICALS - WO2009/79352, 2009, A1