順式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基]-1-甲基環(huán)丁醇，簡(jiǎn)稱OSI?906。是新穎的小分子IGF?1R抑制劑，其可以通過(guò)阻斷MAPK和PI3K?Akt通路有效的選擇性抑制IGF?1R的自身磷酸化。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，OSI?906對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的增值擴(kuò)散有明顯的抑制作用，表現(xiàn)出非常強(qiáng)的抗腫瘤功效。如專(zhuān)利申請(qǐng)US2010033825公開(kāi)了一種OSI?906治療腎上腺皮質(zhì)癌的方法。專(zhuān)利申請(qǐng)US13203254公開(kāi)了 一種治療患者腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的方法，其中包括向患者施用有效量的小分子IGF?1R激酶抑制劑OSI?906。

制備方法^[1]

容器中加入DMF(79kg)、順式-3-(8-氨基-1-溴-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-甲基環(huán)丁醇(16.725kg)、2-苯基-7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊環(huán)-2-基)-喹啉(22.4kg)、三苯基膦(0.586kg)、碳酸銫(36.7kg)和水(20.1kg)。該反應(yīng)混合物脫氣和加熱至95-105°C,加入DMF (9.8kg)中醋酸鈀(0.125kg)的溶液和用DMF(5.9kg)沖洗。在反應(yīng)完全后,加入水(154kg),保持溫度在70°C以上。冷卻生成的淤漿和固體通過(guò)過(guò)濾收集。在用DMF(9.4kg)和水(23.4kg)的混合物然后水(67kg)洗滌后，固體懸浮在50°C的水(67kg)中,混合物的pH用6N鹽酸(10.9kg)調(diào)節(jié)至2.9。過(guò)濾生成的黃色淤漿以去除主要雜質(zhì),濾餅用水(67kg)洗滌。酸性溶液在50-55°C攪拌和加入聚合物結(jié)合的三巰基三嗪樹(shù)脂(MP-TMT)(4.9kg)?；旌衔飻嚢?3小時(shí),樹(shù)脂通過(guò)過(guò)濾去除和濾餅用水洗滌(58kg)。

生成的酸性溶液用2-丙醇(82kg)稀釋,溫度調(diào)節(jié)至35-45°C,和通過(guò)加入1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0。冷卻混合物,通過(guò)過(guò)濾收集黃色產(chǎn)物和用水(33kg)洗滌。固體在水(157kg)中重新懸浮、攪拌、過(guò)濾和用水洗滌(125kg)。固體在45-55°C真空下干燥(生成物質(zhì)是OSI-906的半水合物,命名為晶型C),然后在回流2-丙醇(157kg)中攪拌3小時(shí)。冷卻混合物和通過(guò)過(guò)濾分離。在用2-丙醇(26.7kg)洗滌后,產(chǎn)物在45-55°C真空下干燥，生成15.6kg(65%收率)的順式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-7-喹啉基)咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基]-1-甲基環(huán)丁醇。

參考文獻(xiàn)

[1] OSI藥物有限責(zé)任公司. 制備化合物OSI-906的方法:CN201180035431.6[P]. 2013-04-03.