概述

1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇別名5-羥基-7-氮雜吲哚，是一種分子式為C₇H₆N₂O，分子量為134.14的含氮雜環(huán)有機物。實驗測定，該物質(zhì)的熔點約為219-220°C，故其常溫常壓下可以穩(wěn)定存在，一般呈黃色至棕色結(jié)晶粉末狀，常作為合成原料制備BCL2抑制劑Venetoclax[1]。

制備方法

綜合現(xiàn)有研究，1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇通常以5?溴?7?氮雜吲哚為原料，經(jīng)氨基保護，低溫下成硼酸水解得羥基取代物的合成路線制備。但是，該路線需要用到雙三甲基硅基胺基鋰和丁基鋰，放大操作不安全，總收率較低。又或者，以5?溴?7?氮雜吲哚為原料，經(jīng)甲醇鈉取代溴，再經(jīng)去甲氧基化反應(yīng)得到羥基物，經(jīng)縮合制得目標產(chǎn)物。但該路線甲醇鈉的用量過大，后處理產(chǎn)生很多廢水，另外三溴化硼易于揮發(fā)，毒性大，不便于工業(yè)化放大操作，因此，提出一種1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇的制備方法來解決上述的問題具有重要意義。

優(yōu)化后的制備工藝步驟如下：以5?溴?7?氮雜吲哚為原料，在反應(yīng)瓶中加入格氏試劑150mL，攪拌下滴加正丁基鋰的THF溶液10mL，滴畢，反應(yīng)3-5min，加硼酸三甲酯2-4g，加畢，于室溫反應(yīng)0.5-1.5h經(jīng)一系列后處理過程得1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇。該制備方法通過用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得固體1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇。相較于其他工藝，該合成方法甲醇鈉的用量極少，避免了在反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量廢水。并且，通過由正丁基鋰代替了丁基鋰，實現(xiàn)了反應(yīng)時反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，收率較高，避免了生產(chǎn)過程中其制備成本過高，更加方便了使用者使用[2]。

應(yīng)用

ABT?199(Venetoclax)，化學名2?[(1H?吡咯并[3?B]吡啶?5?基)氧基]?4?[4?[[2?(4?氯苯基)?4?二甲基環(huán)己?1?烯基]甲基]哌嗪?1?基]?氮?[3?硝基?4?[[(四氫吡喃?4?基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一種實驗性B細胞淋巴瘤因子?2(BCL?2)抑制劑，由艾伯維公司和羅氏公司聯(lián)合開發(fā)。作為一種可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)凋亡的蛋白，ABT?199旨在選擇性抑制BCL?2因子的功能，恢復(fù)細胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細胞自我毀滅，以達到治療腫瘤的效果，5-羥基-7-氮雜吲哚是制備該藥物的重要起始原料[1-2]。

具體地，ABT?199(Venetoclax)合成方法包括如下步驟：以2,4-二氟苯甲酸甲酯為原料，與1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇縮合反應(yīng)得到Ven16，通過重結(jié)晶除去4位取代異構(gòu)體和其它雜質(zhì)。再與N-Boc-哌嗪反應(yīng)，水解得到Ven18。Ven18與Ven21縮合，三氟乙酸脫Boc得到Ven20，再與Ven7反應(yīng)即可。該工藝各步反應(yīng)中間體都有良好的晶型，可以通過結(jié)晶來進行純化，以達到對工藝的中控要求，最終產(chǎn)品Venetoclax也可以經(jīng)重結(jié)晶得到HPLC純度大于99.5%，單雜小于0.1%的產(chǎn)品Venetoclax，具有工業(yè)化應(yīng)用價值[3]。

參考文獻

[1]管政,李亮,顧問,等.5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法:CN201911154503.3[P].

[2]蔣信義,徐軍,劉汝章.一種5-羥基-7-氮雜吲哚的制備方法:CN202110149751.X[P].

[3]周軍明.一種BCL-2抑制劑Venetoclax的合成方法:CN201710271772.2[P].