概述

5-疊氮奧塞米韋又名5-疊氮基奧司他韋，化學(xué)名稱為(3R,4R,5S)-4-乙?；被?5-疊氮基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，是是奧司他韋（oseltamivir，達(dá)菲）的衍生物，性狀為白色至近白色固體。該物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征為含有環(huán)己烯骨架（3R,4R,5S構(gòu)型），5位取代基為疊氮基（-N?）?。

從物質(zhì)結(jié)構(gòu)的角度可知，作為奧司他韋（奧塞米韋）合成路徑中的關(guān)鍵中間體，5-疊氮奧塞米韋在藥物合成中起到連接不同化學(xué)片段的作用。例如，乙?；被童B氮基的組合為后續(xù)合成提供了反應(yīng)位點(diǎn)，最終生成具有抗病毒活性的奧司他韋母核結(jié)構(gòu)，而最終產(chǎn)物奧司他韋為流感病毒A和B神經(jīng)氨酸酶選擇性抑制劑[1]。

應(yīng)用與研究

綜合大部分研究文獻(xiàn)，關(guān)于5-疊氮奧塞米韋的相關(guān)報(bào)道很少，研究更多的集中于其最終產(chǎn)物奧司他韋的應(yīng)用與性質(zhì)等方面，尤其集中于藥物穩(wěn)定形式磷酸奧司他韋。實(shí)際上，5-疊氮奧塞米韋會成為奧司他韋合成過程中的中間體是因?yàn)樵缜霸纤幍暮铣晒に囍行枰褂茂B氮化鈉。但是疊氮化鈉的使用存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，另外在后續(xù)的合成步驟中，疊氮化物也會成為藥物合成過程中難以去除的雜質(zhì)，故后續(xù)研究人員對于藥物的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)，使得5-疊氮奧塞米韋在近些年鮮有報(bào)道。

研究表明，最終產(chǎn)物中存在疊氮基有關(guān)物質(zhì)(例如5-疊氮奧塞米韋)使得奧司他韋存在較為明顯的毒性[2]，因此，尋找新的綠色安全生產(chǎn)工藝具有重要意義。以化合物(E)-2-(2-硝基乙烯基)異吲哚啉-1,3-二酮與丙酮酸乙酯為起始原料，在硫脲催化劑催化的條件下，發(fā)生Michael加成反應(yīng)，得到相應(yīng)的Michael加成產(chǎn)物；之后Michael加成產(chǎn)物與(甲?；鶃喖谆?三苯基膦發(fā)生一鍋內(nèi)的Wittig反應(yīng)與Henry反應(yīng)得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物；之后關(guān)環(huán)產(chǎn)物與三氯乙腈中間體形成醚化產(chǎn)物；經(jīng)還原；乙?；?，脫保護(hù)即可得到奧司他韋。該發(fā)明的反應(yīng)路線六步且每步反應(yīng)所用的原料都是易得的且不昂貴，操作簡單，并且每步反應(yīng)收率較高，在整個合成過程之中并沒有重金屬和疊氮化合物的使用，是綠色和安全的，可應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]施耀國,曹國英.奧塞米韋和奧塞米韋羧化物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非臨床藥動學(xué)[J].中國感染與化療雜志, 2011, 11(2):1.DOI:CNKI:SUN:KGHL.0.2011-02-035.

[2]杜志博,王浩然,王鶴然,等.奧司他韋疊氮基衍生物,制備方法及其用途:202411140392[P].

[3]佟慶喆,王瑤.一種奧司他韋的新合成方法:CN202110137394.5[P].