4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶是一種鹵代嘧啶類化合物，常溫常壓下為白色至黃色固體粉末，具有一定的堿性和較好的化學(xué)穩(wěn)定性。4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶可由2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶通過氯化反應(yīng)制備得到，該物質(zhì)主要用作農(nóng)藥化學(xué)中間體，有研究報(bào)道了該物質(zhì)可用于水楊酸嘧啶系列除草劑的制備。

制備方法

圖1 4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶的制備方法

將2-（甲硫基）嘧啶-4,6-二醇（1.0 g，6.3 mmol）加入新蒸餾的三氯氧磷（4.40 mL，47.5 mmol）中，將所得的反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至回流攪拌反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后往上述反應(yīng)混合物中加入水（50 mL），室溫?cái)嚢钁腋∫?2小時(shí)，然后用乙酸乙酯（3 × 50 mL）萃取所得的反應(yīng)混合物，合并有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥并過濾，在減壓下通過旋蒸除去有機(jī)溶劑，最后通過快速柱色譜（正己烷/乙酸乙酯，99:1）純化黃色油狀殘留物，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶。[1]

芳香親核取代反應(yīng)

圖2 4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶的芳香親核取代反應(yīng)

向氫化鈉（65.5 mg，1.64 mmol，1.1當(dāng)量）在四氫呋喃（1 M）中的懸浮液中加入甲醇（68.5 μL，1.69 mmol，1.1當(dāng)量），然后室溫?cái)嚢?5分鐘后將反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，緩慢地往上述反應(yīng)混合物中加入4,6-二氯-2-甲基硫烷基嘧啶（97%純度，300 mg，1.49 mmol，1當(dāng)量）的四氫呋喃溶液（0.4 M）。使混合物緩慢地升溫至室溫并攪拌16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用水淬滅反應(yīng)，所得的水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓濃縮，最后通過硅膠柱色譜（正己烷/乙酸乙酯=9:1）進(jìn)行純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Tintori, Cristina; et al, Studies on the ATP Binding Site of Fyn Kinase for the Identification of New Inhibitors and Their Evaluation as Potential Agents against Tauopathies and Tumors, Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58, 4590-4609.

[2] Andrade Meirelles, Matheus ; et al, Rational Exploration of 2,4-Diaminopyrimidines as DHFR Inhibitors Active against Mycobacterium abscessus and Mycobacterium avium, Two Emerging Human Pathogens, Journal of Medicinal Chemistry 2024, 67, 19143-19164.