5-甲基異惡唑-4-甲酸是一種白色至灰白色晶體。它可以溶解在常見的有機(jī)溶劑中，如醚和醇，但難溶于水。它可以用作有機(jī)合成中的甲基化試劑，用于合成其他化合物。也可以作為一種在化學(xué)合成中保護(hù)活性官能團(tuán)的試劑。

5-甲基異惡唑-4-甲酸還是抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥來氟米特的重要中間體，可以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯縮合得到乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯，然后與鹽酸羥胺環(huán)合形成5-甲基-4-異惡唑甲酸乙酯，再經(jīng)水解制得。

制備方法^[1]

1、乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯(3)的合成

2(130.1g,1.0mol)和原甲酸三乙酯(178g,1.2mol)加至裝有滴液漏斗及分餾裝置的1000ml三頸瓶中,攪拌加熱至130℃,滴加乙酐(255 g,242ml),控制分餾溫度低于80℃并維持反應(yīng)溫度在110~130℃,滴畢保溫反應(yīng)2h。減壓收集110~116℃/0.27kPa餾分,得到黃色液體3(152g,82%)。順反異構(gòu)體總含量為96%[HPLC:色譜柱5u Phe-nomenex luna C18(2)，流動(dòng)相CH3CN-水 (40:60),檢測波長210nm,保留時(shí)間分別為4.5和4.0min]。

2、5-甲基-4-異惡唑甲酸乙酯(4)的合成

將3(150g,0.80mol)和無水乙醇(300ml)混合，攪拌下加入鹽酸羥胺(56g,0.80mol),回流反應(yīng)2h,減壓蒸除乙醇,剩余物倒入水(250ml)中,用二氯甲烷(100mlX3)提取,水洗，無水MgSO4干燥,常壓下回收二氯甲烷,減壓蒸餾收集74~78℃/0.27kPa餾分，得到淺黃色液體4(87g,71%)。含量為97%[HPLC:色譜柱5u Phenomenex luna C18(2)，流動(dòng)相CH3CN-H2O(40:60),檢測波長210nm,保留時(shí)間為9.0min]。

3、5-甲基異惡唑-4-甲酸(1)的合成

將5-甲基-4-異惡唑甲酸乙酯4(78g,0.5mol),11mol/L HCl(310ml)入500ml 三口燒瓶中,攪拌下加熱回流反應(yīng)4h,冷至5℃,析出結(jié)晶，得白色晶體5-甲基異惡唑-4-甲酸(1)(47g,73%),mp143~145℃,含量為98%(HPLC)。取產(chǎn)品(40g)加入水(140ml)中，加入活性炭(1g)脫色,趁熱過濾,冷卻得到純品133.5g,含量99.6%[HPLC:色譜柱u-Bondapak C18,流動(dòng)相:CH3OH-0.02mol/L H3PO4(17:83),檢測波長230nm,保留時(shí)間為15.4min],mp144.7~145.1℃(文獻(xiàn):143.5~144℃)。IR(KBr)υ(cm^-1):3200,1715。1HNMR(CD3COCD3)δ(ppm):2.68(s,3H,CH3),8.59(s,1H,異惡唑環(huán)H)。

參考文獻(xiàn)

[1]徐軍,廖本仁. 來氟米特中間體5-甲基-4-異(口惡)唑甲酸的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002,33(4):158-159. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2002.04.002.