背景及概述[1]
變應(yīng)性鼻炎是發(fā)生在鼻粘膜的變態(tài)反應(yīng)性疾病，以鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進(jìn)、鼻粘膜腫脹等為主要特點(diǎn)。本病分為常年性變應(yīng)性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，后者又稱“花粉癥”。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病與遺傳及環(huán)境密切相關(guān)，近年來該病發(fā)病率呈上升趨勢。本病的治療主要分特異性治療和非特異性治療，前者主要指免疫治療，后者主要指藥物對癥治療，包括糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑等。H1受體抑制劑通過與組胺競爭效應(yīng)細(xì)胞膜上的組胺受體而發(fā)揮其作用，迅速緩解患者的鼻癢、噴嚏和鼻分泌亢進(jìn)。蕁麻疹是一種常見的皮膚粘膜過敏性疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚粘膜-過性局限性水腫，伴有劇烈瘙癢。慢性特發(fā)性蕁麻疹是一種原因不明的慢性蕁麻疹，占慢性蕁麻疹病例的80～90％，為一種常見的、累及皮膚或粘膜的暫時(shí)性血管反應(yīng)，表現(xiàn)為邊界清楚的，紅色或白色瘙癢性水腫損害——風(fēng)團(tuán)和由于血管通透性增高，富含蛋白質(zhì)液體外滲所致的水腫。本病的病因或機(jī)制不明確，治療上只能作對癥處理，首選藥物為抗組胺藥物，尤其是非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。由冷、熱、日光、摩擦、壓力等物理性刺激引起的慢性蕁麻疹歸類為物理性蕁麻疹，常見的有皮膚劃痕癥、寒冷性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、日光性蕁麻疹、壓力性蕁麻疹等，此類疾病多與免疫有關(guān)。
阿伐斯汀屬于第二代抗組胺藥，是競爭性很強(qiáng)的H1受體拮抗劑，服藥后30分鐘即可起效，本品在傳統(tǒng)抗組胺藥安靜太(Actidil)的吡啶環(huán)上加了一個(gè)極性的丙烯酸基，降低了親脂性，故難以通過血腦屏障，嗜睡作用明顯減輕，亦無明顯抗膽堿作用；臨床研究證實(shí)阿伐斯汀對急慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)疾病都有較好的療效；本品無心臟毒性反應(yīng)，推薦劑量下有輕度嗜睡作用，偶有皮疹。阿伐斯汀膠囊適用于過敏性鼻炎﹑過敏性皮膚疾病﹑慢性自發(fā)性蕁麻疹﹑癥狀性皮膚劃痕癥﹑膽堿性蕁麻疹﹑自發(fā)的后日性寒冷感冒蕁麻疹﹑濕疹痕癢等。原研廠家為GSK，1988年在英國首次上市，隨后在芬蘭、馬來西亞、泰國等國上市。2002年GSK的阿伐斯汀膠囊在中國批準(zhǔn)上市，商品名為欣民立，現(xiàn)已撤市。目前，海外只有強(qiáng)生集團(tuán)旗下的仿制藥阿伐斯汀膠囊上市。我司現(xiàn)在是國內(nèi)生產(chǎn)阿伐斯汀膠囊的獨(dú)家藥企。
藥理[2]
阿伐斯汀是曲譜利定的衍生物，能與組胺競爭結(jié)合效應(yīng)細(xì)胞上的H1受體，從而抑制組胺引起的過敏反應(yīng)。由于本藥不易通過血一腦脊液屏障，因此一般不引起嗜睡不良反應(yīng)，也無毒蕈堿作用。
藥代動(dòng)力學(xué)[2]
口服吸收迅速而完全。約0.5h起效，Tmax為1.5h，Cmax為150μg/ml。分布較廣。本藥僅少部分(約1/7)在肝中代謝，代謝產(chǎn)物仍具有藥理活性。血清T1/2為1.5h，但抗組胺作用可維持8h。服用12h后，代謝物和原形藥的80%隨尿液排泄，原形藥的13%隨糞排泄。在多組劑量試驗(yàn)中，用藥超過6d未見藥物蓄積作用。
用途及用法[2]
阿伐斯汀主要用于緩解過敏性鼻炎、枯草熱以及組胺介導(dǎo)的皮膚過敏癥。
po，8mg，1～3次/d。
不良反應(yīng)[2]
不良反應(yīng)發(fā)生率7.8%，偶見皮疹、惡心、腹瀉、口干和消化不良，罕見嗜睡及嚴(yán)重惡心。
制劑[2]
欣民立(新敏樂)，膠囊，8mg，12粒/盒，葛蘭素威康公司。
臨床評價(jià)[2]
阿伐斯汀治療急、慢性蕁麻疹，痊愈率為61.19%及64.28%，且30min內(nèi)見效達(dá)26.47%。
注意事項(xiàng)[2]
12歲以下兒童、孕婦及哺乳期婦女、肌酐清除率小于50ml/min以及血清肌酐濃度大于150μg/L的腎功能損害者、重度高血壓、嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病患者禁用。老年人慎用。對曲普利定或其他烷基胺類抗組胺藥(如苯丙烯啶)、偽麻黃堿或其他擬交感神經(jīng)藥(如苯丙醇胺)過敏者，對本藥也可能產(chǎn)生過敏。同時(shí)飲酒或服用其他中樞抑制藥物時(shí)不要從事需保持高警覺性的工作。
藥物相互作用[2]
阿伐斯汀與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用時(shí)，會(huì)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥的不良反應(yīng)，應(yīng)避免合用。同時(shí)使用含酒精的飲料或藥物，會(huì)增加中樞抑制，應(yīng)避免合用。出現(xiàn)嚴(yán)重惡心時(shí)需停藥。
制備[3]
以2，6-二溴吡啶為起始原料，經(jīng)酰化反應(yīng)，HECK反應(yīng)得到(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯，再經(jīng)Wittig反應(yīng)得到(E)-6-[(E/Z)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸乙酯，經(jīng)酸轉(zhuǎn)化，水解，重結(jié)晶得阿伐斯汀。
1）2-溴-6-(4-甲苯?；?吡啶(3)
N2保護(hù)下，2(11.7g，0.0494mol)，無水乙醚(120mL)，降溫至-50℃，滴加入1.6mol·L-1正丁基鋰/正已烷溶液(32mL，0.0512mol)，加畢于-50℃反應(yīng)45min。滴加對甲苯腈(6g，0.0512mol)/無水乙醚(30mL)溶液，體系為玫瑰紅色。加畢于-50℃反應(yīng)3h，然后加入2mol·L-1鹽酸(120mL)，攪拌10min，抽濾，濾餅水洗兩次，得灰白色固體，95%乙醇(150mL)重結(jié)晶，干燥得白色固體3(7.1g，收率52%)，mp97～99℃。
2）(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯(4)
3(27.6g，0.1mol)，丙烯酸乙酯(14.7mL，0.135mol)，三乙胺(31.3mL，0.225mol)，醋酸鈀(0.276g)，三苯基膦(0.552g)和N，N-二甲基甲酰胺(280mL)，回流反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去半體積溶劑，冷卻至室溫后傾入800mL水中，攪拌30min，抽濾，濾餅水洗二次，濾餅用95%乙醇(180mL)重結(jié)晶，得類白色固體4(24.5g，收率83%)，mp110～112℃。
3）(E)-6-[(E/Z)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸乙酯(6)
N2保護(hù)下，三苯基-2-吡咯烷乙基磷溴化物自制，(24.6g，0.0559mol)，甲苯(210mL)，冰浴冷卻至0℃，緩緩加入1.6mol·L-1正丁基鋰/正已烷溶液(37mL，0.0592mol)，控制內(nèi)溫≤5℃，加畢于室溫反應(yīng)6h，滴加4(13.2g，0.045mol)/甲苯(140mL)溶液，加畢于75℃反應(yīng)3h，室溫過夜。加入2mol·L-1鹽酸(140mL)，攪拌15min。分液，棄有機(jī)層，水層用甲基叔丁基醚(30mL×3)洗滌，水層加入甲基叔丁基醚(200mL)，用濃氨水調(diào)pH=9，分液，有機(jī)層用水(20mL×3)洗滌，有機(jī)層用無水MgSO4干燥3h，過濾，濾液濃縮，得深紅色油狀物6(16.4g，收率97.5%，HPLC測定E/Z約為5∶6)。
4）阿伐斯汀(1)
6(10g，0.0265mol)，98%濃硫酸(16mL)，120℃反應(yīng)10min，冷卻后，加入甲醇(110mL)，回流1h，減壓蒸除約50mL甲醇，傾入200g碎冰中，加入甲基叔丁基醚(100mL)，濃氨水調(diào)pH=9，分液，水層用醚(20mL×2)提取，合并醚層。醚液用水洗三次，減壓濃縮，得深紅色油狀物(HPLC測定E/Z約為7∶3)，用95%乙醇(90mL)溶解，加入2mol·L-1氫氧化鈉(20mL)，回流30min，減壓除去乙醇，剩余液用1mol·L-1硫酸溶液調(diào)pH=7，減壓蒸干，得紅色固體。用熱異丙醇(20mL×4)提取，合并提取液，4℃析晶過夜，過濾得粗品1，粗品用異丙醇重結(jié)晶，得白色固體1(3.93g，收率42.4%)，mp222～224℃(分解)
主要參考資料
[1] CN201810216929.6阿伐斯汀膠囊及其制備方法
[2] 最新藥物手冊
[3] 阿伐斯汀的合成研究