背景技術(shù)

占諾美林(xanomeline)是由美國(guó)Eli Lilly公司以及丹麥NovoNordisk公司共同研制開(kāi)發(fā)的選擇性M1(mus-carinic)受體激動(dòng)劑，它是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動(dòng)劑之一,可改善老年癡呆癥患者的認(rèn)知能力和動(dòng)作行為。3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑是合成占諾美林的一個(gè)關(guān)鍵中間體。文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線主要有兩條。路線一:以3-吡啶甲醛為原料經(jīng)過(guò)加成、取代、環(huán)合等步驟合成目標(biāo)化合物;路線二:3-(三正丁基錫烷基)吡啶和3,4-二氯-1,2,5-噻二唑通過(guò)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。由于路線二中使用的有機(jī)錫化合物多為神經(jīng)毒物,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害較大,常溫下易揮發(fā)，且價(jià)格昂貴,因此,本文采用路線一的合成方法，并對(duì)3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑的合成工藝進(jìn)行改進(jìn)。新工藝用3-吡啶甲醛、氰化鈉、氨水等反應(yīng)得到2-氨基-2-(3-吡啶基)乙腈,然后再與一氯化硫反應(yīng)得到3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑。改進(jìn)后的工藝路線，操作簡(jiǎn)單、條件溫和,目標(biāo)物的總收率由文獻(xiàn)的40%提高到52%。

合成方法

于圓底燒瓶中加入30mL四氫呋喃、8.52mL(110mmol)濃度為13.3mol?L^-1的氨水、9.48mL 3-吡啶甲醛(50mmol),室溫?cái)嚢?0min。加入氯化銨固體5.34g(100mmol)及氰化鈉固體4.9g(100mmol),室溫?cái)嚢?2h,反應(yīng)液顏色由黃色變成深棕紅色。加入30g無(wú)水硫酸鈉及80mL乙酸乙酯，攪拌過(guò)夜。將上清液倒出,用乙酸乙酯反復(fù)洗滌反應(yīng)瓶中的固體,至洗滌液無(wú)色,合并乙酸乙酯溶液，減壓旋干,得到紅棕色油狀物。將所得油狀物加入少量無(wú)水二甲基甲酰胺溶解,慢慢滴入20mL無(wú)水二甲基甲酰胺和16mL一氯化硫的混合溶液中,冰水浴中反應(yīng)1h。加入冰水15mL,立即生成大量黃色沉淀。靜置，抽濾,收集紅棕色濾液。在冰浴中緩慢滴加氨水至pH=9,放入冰箱中,待固體完全析出,抽濾,得棕黃色固體,將該固體用石油醚熱提取至提取液無(wú)色,合并石油醚溶液,旋干后得到黃色固體,再用石油醚重結(jié)晶,得到3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑?yàn)榈S色針晶10.274g,總收率52.0%,mp49.0~50.0℃[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]高廣濤,呂雯,牛彥,等. 3-(3-氯-1,2,5-噻二唑-4-基)吡啶的合成工藝改進(jìn)[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2007,17(3):180-182. DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2007.03.013.