2-羥基-4-氨基丁酸又稱α?羥基?γ?氨基丁酸，它是氨基糖苷類抗生素進(jìn)行半合成的首選側(cè)鏈，大多數(shù)該類抗生素在適當(dāng)部位接上α?羥基?γ?氨基丁酸都會(huì)增加其抗菌活性，對(duì)耐藥菌的抗菌活性的增長(zhǎng)尤為顯著。甲氧卡那霉素藥物作為一種蛋白質(zhì)生物合成抑制劑,通過與30S核糖體結(jié)合從而致使mRNA密碼誤讀。2-羥基-4-氨基丁酸作為甲氧卡那霉素藥物中間體,其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量,減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

制備方法

在反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%硝酸鈉溶液21L,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%亞硫酸氫鉀溶液1.6mol,控制攪拌速度130rpm,降低溶液溫度至3℃,加入氯化亞銅9.6mol,分批次加入α-羥基戊酰胺酸12.6mol,鄰甲基苯胺7.5mol,反應(yīng)3h,然后升溫至60°C,繼續(xù)反應(yīng)5h,降低溶液溫度至10℃,加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45%草酸溶液調(diào)節(jié)pH為2,降低溶液溫度至5°C，析出晶體,過濾,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%乙腈洗滌,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%乙酸乙酯洗滌,固體氫氧化鈉脫水,在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%硝基甲烷中重結(jié)晶,得晶體2-羥基-4-氨基丁酸1004.60g,收率67%[1]。

有機(jī)應(yīng)用

專利CN201910396090.3提供了阿米卡星中間體2-羥基-4-鄰苯二甲酰亞氨基丁酸的制備：分別稱取2.2mol鄰苯二甲酰氯和1mol 2-羥基-4-氨基丁酸。將2-羥基-4-氨基丁酸裝入帶有攪拌器、溫度計(jì)、干燥管的反應(yīng)瓶中,放入油浴鍋中,升溫至60℃,向反應(yīng)瓶中加入4mol甲醇鈉和2-羥基-4-氨基丁酸質(zhì)量的0.02% 4-二甲氨基吡啶，隨后分4次加入鄰苯二甲酰氯，每次間隔時(shí)間為8min;待鄰苯二甲酰氯全部加入后升溫至100℃,繼續(xù)攪拌反應(yīng)50min,待2-羥基-4-氨基丁酸反應(yīng)結(jié)束后,趁熱過濾，濾液升高溫度至128-130℃,減壓(1.1-1.2KPa)蒸出多余的原料鄰苯二甲酰氯,回收套用,得到2-羥基-4-鄰苯二甲酰亞氨基丁酸粗品,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%乙醇水溶液重結(jié)晶，得到2-羥基-4-鄰苯二甲酰亞氨基丁酸，收率96.3%,HPLC純度98.1%[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]成都切斯特科技有限公司. 一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-氨基-α-羥基丁酸的合成方法:CN201510992564.2[P]. 2016-05-11.

[2]常州大學(xué). 一種阿米卡星中間體的合成方法:CN201910396090.3[P]. 2019-08-09.