2-氯-5-三氟甲基嘧啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，具有一定的化學(xué)活性，其分子中的氯原子和三氟甲基使其能夠參與多種化學(xué)反應(yīng)，如親核取代反應(yīng)等。

反應(yīng)信息

1、8?(5?(三氟甲基)嘧啶?2?基)?2,8?二氮雜螺[4.5]癸烷?2?羧酸叔丁酯的制備：將2,8?二氮雜螺[4,5]癸烷?2?羧酸叔丁酯(200.0毫克，0.833毫摩爾，1.0eq)溶于N?甲基吡咯烷酮(4毫升)，依次加入碳酸鉀(345.0毫克，2.500毫摩爾，3.0eq)以及2?氯?5?(三氟甲基)嘧啶(167.0毫克，0.916毫摩爾，1.1eq)。反應(yīng)液加熱至80℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液降至室溫，加水(10毫升)，乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。合并有機(jī)相，飽和鹽水(10毫升)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮有機(jī)相。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1/ 1；V/V)分離純化得到8?(5?(三氟甲基)嘧啶?2?基)?2,8?二氮雜螺[4,5]癸烷?2?羧酸叔丁酯(290毫克，白色固體)，收率：90％[1]。

2、在100℃下加熱實(shí)施例72a(12.2g,33.9mmol)、N,N-二異丙基乙胺(11.6ml,67.8mmol)及2-氯-5-三氟甲基嘧啶(6.8g,37.3mmol)于100ml無(wú)水DMSO中的溶液且攪拌30分鐘。冷卻至室溫后,添加水且過(guò)濾新形成的沉淀,且用水及正己烷洗滌。使固體溶解于EtOAc中且用10%檸檬酸水溶液洗滌;分離有機(jī)層,經(jīng)由無(wú)水Na2SO4干燥且在減壓下濃縮。使殘余物懸浮于乙醚中且過(guò)濾;隨后使用1:1至20:80的環(huán)已烷/EtOAc作為洗脫劑通過(guò)二氧化硅快速色譜法純化所得固體,獲得標(biāo)題化合物(15.0g,88%產(chǎn)率)[2]。

3、在氬氣保護(hù)下,冰水降溫,向500mL三口瓶加入2-氯-5-三氟甲基嘧啶(19g,104mmol),無(wú)水四氫呋喃(100mL)和四三苯基膦鈀(4.6g,4mmol),將制備好的化合物2的四氫呋喃傾倒入恒壓滴液漏斗,滴入反應(yīng)液(保持20℃以下)。室溫反應(yīng)過(guò)夜。冰浴下,慢慢加質(zhì)量百分濃度10%的氯化銨溶液(300mL)淬滅反應(yīng),加乙酸乙酯(300mL),用硅藻土濾掉黑色不溶物,分液后,水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取一次,合并有機(jī)相,飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，拌樣，經(jīng)過(guò)色譜柱純化,得到淺黃色液體,化合物3(25g,95mmol,91%)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 諾沃斯達(dá)藥業(yè)(上海)有限公司. PARP7抑制劑及其用途:CN202211554120.7[P]. 2023-03-14.

[2] 勃林格殷格翰國(guó)際有限公司. 哌嗪衍生物及其作為藥物的用途:CN201480056368.8[P]. 2016-06-01.

[3] 上海吉奉生物科技有限公司. 一種2-羥甲基-5-三氟甲基嘧啶的合成方法:CN201910353056.8[P]. 2019-07-09.