背景技術

多替諾雷(Dotinurad)于2020年1月23日獲得日本PMDA批準上市，該藥由富士藥品(Fuji Yakuhin)、持田制藥(Mochida)聯(lián)合開發(fā)，為全球范圍內第二款獲批上市的URAT1抑制劑，用于治療痛風和高尿酸血癥。3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸是合成多替諾雷的重要起始物料。

3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的制備可以使用不同的起始物料，經(jīng)過水解，烷基化或羧基化來實現(xiàn)，但是這些合成路徑都存在物料來源不足的問題。此外，以4?甲氧基苯甲酸為起始物料，通過氧化氯化反應也可以得到所需產(chǎn)物，氧化氯化反應通過直接通入氯氣或間接方法原位產(chǎn)生氯氣實現(xiàn)。氯氣是一種強毒性氣體，在工業(yè)化應用上有很大的危險性。CN115057768中使用N?氯代丁二酰亞胺為氯源，催化對甲苯磺酸制得產(chǎn)物，然而該制備方法的收率不高，并且存在N?氯代丁二酰亞胺所需量大，價格高，并且產(chǎn)生的副產(chǎn)物丁二酰亞胺量較大使得后處理復雜等問題。如果使用CrO3/HCl作為氧化氯化劑，收率較低，并且CrO3氧化性較強，工業(yè)中使用不安全。因此，目前關于3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的制備未有適合 工業(yè)化的方法報道，也沒有技術能夠實現(xiàn)3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的公斤級制備。

制備方法

1L四口瓶中，加入乙酸(342mL)，4?甲氧基苯甲酸(22.8g，0.15mol，1.0當量)，濃鹽酸(80mL)，攪拌升溫，滴加30％雙氧水(45mL，0.45mol，3.0當量)，控制內溫60?65℃，約1小時加完。加完后在60?65℃下攪拌反應2小時，降溫到15?20℃，保持該溫度攪拌2小時。抽濾， 用50mL水洗滌，所得濾餅在60℃條件下干燥8小時，得到3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸，白色固體，28.4g；收率：85％；純度：98.4％。用乙醇?水溶液(95％乙醇：水的比例為2：1)(200mL)重結晶，濾餅在60℃干燥8小時，得到3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸，白色固體，27.1g；總收率：81％；純度：99.9％。¹HNMR(CDCl₃)δ：8.04(s，2H)，7.26(s，2H)，3.98(s，3H)[1]。

參考文獻

[1] 蘇州天馬醫(yī)藥集團天吉生物制藥有限公司. 一種3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的制備方法:CN202311222945.3[P]. 2023-12-26.