4-羥基嘧啶（4-Hydroxypyrimidine）又稱4-嘧啶酮，是一種具有重要藥用價值的嘧啶類雜環(huán)中間體，存在顯著的酮式-烯醇式互變異構。白色結晶粉末，微溶于水，易溶于乙醇、DMSO、DMF等極性有機溶劑，中性條件下以酮式（4(3H)-嘧啶酮）為主，酸性/堿性條件下烯醇式比例上升。

制備方法

高壓釜中加入四氫呋喃80mL、6?氯?4?嘧啶酮10.0g、10%鈀碳0.5 g、乙酸0.5mL和三乙胺0.8mL。氮氣置換3次，氫氣置換3次，控制釜內壓力1 .0～2.0Mpa，溫度45±5℃，攪拌反應16小時。取樣TLC檢測反應完畢，高壓釜降溫至室溫，抽濾，濾液減壓濃縮，加入正庚烷（100mL），升溫至40～50℃攪拌3小時，降溫至室溫攪拌1小時，抽濾，濕品真空干燥得產(chǎn)品4-羥基嘧啶為類白色固體6.77g，收率：92.0%，純度：99.3%。¹H?NMR(400MHz,DMSO?d6)：δ8.17(s,1H)，7.89(d,J=6.8Hz,1H)，6.31(d,J=6.7Hz,1H)[1]。

反應實例

1、4?((6?氧代嘧啶?1(6H)?基)甲基)苯甲酸叔丁酯的合成：在室溫下，將4-羥基嘧啶(5g，32mmol)和碳酸銫(50.85g，156mmol)在二甲基甲 酰胺(50ml)中攪拌10分鐘。加入4?(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(14.11g，52mmol)并將反應攪拌3小時。用水稀釋反應，通過過濾收集所得黃色沉淀。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(30％至33％)洗脫，得到4?((6?氧代嘧啶?1(6H)?基)甲基)苯甲酸叔丁酯。TlcR_f =0.2，1:1乙酸乙酯/己烷[2]。

2、2-(6-氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酸乙酯的合成：稱取4-羥基嘧啶(800mg,8.33mmol)于50mL單口瓶中，加入無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，置于冰浴下加入氫化鈉(400mg,10mmol,60％)，然后室溫攪拌。20分鐘后稱取2-溴乙酸乙酯(1.67g,10.0mmol,溶于5mL無水N,N-二甲基甲酰胺)并滴加到反應瓶，加完置于室溫攪拌反應過夜，停止反應，滴加水(2mL)淬滅反應，再加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機相濃縮，殘余物經(jīng)柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到標題化合物為淡黃色液體(600mg,40％)[3]。

參考文獻

[1] 南京威凱爾生物醫(yī)藥科技有限公司,湖北天舒藥業(yè)有限公司. 一種4-嘧啶酮衍生物的制備方法:CN202311723826.6[P]. 2024-01-16.

[2] Z 因子有限公司. 化合物及其用于治療α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的用途:CN201980082707.2[P]. 2021-08-06.

[3] 廣東東陽光藥業(yè)有限公司. 含氮雜環(huán)基團取代的酰胺衍生物及其用途:CN201910085093.5[P]. 2019-05-17.