介紹

3-羥基吡啶-4-醛的羥基既能夠通過分子內(nèi)催化促進(jìn)醛亞胺形成，又能參與后續(xù)的脫水過程。吡啶環(huán)上的氮原子可發(fā)生質(zhì)子化，與羧基的解離共同調(diào)節(jié)分子的電子分布，顯著增強(qiáng)氨基酸片段中 α- 碳?xì)滏I的酸性。其與丙氨酸的反應(yīng)遵循碳胺醇形成、脫水、質(zhì)子轉(zhuǎn)移的路徑，存在兩類關(guān)鍵轉(zhuǎn)化，一是轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)，生成相應(yīng)的酮亞胺；二是外消旋化反應(yīng)，導(dǎo)致光學(xué)活性的喪失。

圖一 3-羥基吡啶-4-醛

合成

向攪拌中的3-甲氧基甲氧基吡啶-4-甲醛（11.0克，65.83毫摩爾）的THF（50毫升）溶液中加入3N HCl（100毫升），并在60℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物置于冰浴中冷卻，用固體K2CO3調(diào)節(jié)pH至7。所得混合物用EtOAc（5×250毫升）萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，再通過硅膠（100-200目）柱色譜法純化，以23% EtOAc/己烷為洗脫劑，得到3-羥基吡啶-4-醛（4.0克，32.496毫摩爾，49.4%），為淡黃色固體。GC-MS：123（m/z），1H-NMR（DMSO-d6，400 MHz）：δ 11.04（bs，1H），10.37（s，1H），8.46（s，1H），8.20（d，1H，J=4.88 Hz），7.46（d，1H，J=4.88 Hz）。GC-FID：99.51%。

圖二 3-羥基吡啶-4-醛的合成

生物模擬應(yīng)用

3-羥基吡啶-4-醛作為酶促轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)的模型化合物，可以用于模擬吡哆醛依賴酶的催化過程。在無金屬離子的水溶液體系中，它能夠精準(zhǔn)復(fù)刻轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)，說明組氨酸殘基等生物分子作為一般堿參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移的催化機(jī)制。其形成的醛亞胺物種與酶促反應(yīng)中間體具有結(jié)構(gòu)相似性，尤其是 SH?物種因高反應(yīng)活性與對催化劑的敏感性。由于電子離域調(diào)控過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，3-羥基吡啶-4-醛的 Br?nsted β 系數(shù)異常順序，修正了傳統(tǒng)漢蒙德假說在共軛體系中的適用邊界[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]Current Patent Assignee: CURADEV PHARMA PRIVATE - WO2016/27241, 2016, A1

[2]E. J D ,C. T B .Comparison of the rate constants for general base catatlyzed prototropy and racemization of the aldimine species formed from 3-hydroxypyridine-4-carboxaldehyde and alanine[J].Biochemistry,2002,12(23):4762-4766.DOI:10.1021/bi00747a031.