簡介

7-氮雜-吲哚-2-酮（7-azaoxindole，分子式為C?H?N?O）的吡啶環(huán)中的氮原子具有強吸電子能力，使整個雜環(huán)骨架的電子云密度重新分布，顯著提升了3位碳的親電性，結(jié)構(gòu)還具有良好的結(jié)構(gòu)剛性，其電子特性優(yōu)于普通異靛紅（isatins），具有高效合成反應(yīng)活性與顯著生物功能，能夠通過不對稱催化反應(yīng)構(gòu)建具有高對映純度的立體異構(gòu)體。

圖一 7-氮雜-吲哚-2-酮

衍生物合成路徑

7-氮雜-吲哚-2-酮及其衍生物的合成工藝已實現(xiàn)精準化與高效化，其中不對稱 Morita–Baylis–Hillman（MBH）反應(yīng)最為常用，該方法以7-氮雜異靛紅（7-azaisatins）為前體，與馬來酰亞胺、丙烯酸酯、丙烯醛等活化烯烴發(fā)生不對稱MBH反應(yīng)，高效構(gòu)建3-羥基取代的7-氮雜-吲哚-2-酮衍生物，β-ICD的C6'-羥基可作為氫鍵供體，促進質(zhì)子轉(zhuǎn)移并穩(wěn)定過渡態(tài)，是實現(xiàn)高對映選擇性的關(guān)鍵。

圖二 MBH反應(yīng)

除MBH反應(yīng)外，7-氮雜-吲哚-2-酮還可通過以下方法制備：一是以2-氨基吡啶甲醛為原料，經(jīng)環(huán)化、氧化反應(yīng)構(gòu)建內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)；二是通過7-氮雜吲哚的選擇性氧化，在2位引入羰基；三是利用過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，對7-azaoxindole骨架進行取代修飾。

生物活性應(yīng)用

7-氮雜-吲哚-2-酮骨架的電子結(jié)構(gòu)與空間構(gòu)型使其能特異性識別生物靶點的活性口袋，具有多樣化的生物功能，尤其在抗癌與激酶抑制領(lǐng)域。對TrkA激酶具有強效抑制作用，半數(shù)抑制濃度（IC??）低至 0.008μM，可通過阻斷TrkA信號通路抑制腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移。

7-氮雜-吲哚-2-酮通過在 3 位、5 位或 N 原子引入靶向基團如親脂鏈、氫鍵供體/受體，優(yōu)化藥物的生物利用度與靶點選擇性。進一步發(fā)生取代、消除、環(huán)化反應(yīng)，構(gòu)建含氮雜環(huán)稠環(huán)體系如吡咯并 7-azaoxindole、氧氮雜卓并 7-azaoxindole，高對映純度的7-氮雜-吲哚-2-酮衍生物可作為手性模板，參與不對稱 Diels-Alder 反應(yīng)、Michael 加成等反應(yīng)。

基于7-氮雜-吲哚-2-酮的激酶抑制活性，可開發(fā)用于治療阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的藥物，通過調(diào)控激酶信號通路改善神經(jīng)細胞功能，針對 TrkA、EGFR 等腫瘤相關(guān)靶點。其雜環(huán)骨架可模擬天然產(chǎn)物的抗菌、抗病毒結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)針對細菌、病毒的新型抗感染藥物[1]。

參考文獻

[1] He Q, Zhan G, Du W, et al. Application of 7-azaisatins in enantioselective Morita–Baylis–Hillman reaction[J]. BEILSTEIN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 2016, 12: 309-313.