背景及概述

鹽酸奧達(dá)特羅是由勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種新型長效β2-受體激動劑，其相關(guān)化合物于2003年申請了專利。2014年，鹽酸奧達(dá)特羅在丹麥和荷蘭上市，主要用于治療慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎和肺氣腫。

特性

鹽酸奧達(dá)特羅具有起效快、選擇性高和半衰期長等特點(diǎn)，可維持24h的支氣管擴(kuò)張作用。體外研究表明，鹽酸奧達(dá)特羅對β2-腎上腺素受體具有接近全效的激動作用，而對β1-腎上腺素受體只表現(xiàn)為部分激動作用。結(jié)合力測定結(jié)果顯示，其對β2-腎上腺素受體的親和力分別是對β1-和β3-腎上腺能受體親和力的219和1622倍。此外，長期使用鹽酸奧達(dá)特羅并不會導(dǎo)致β2-受體脫敏。

合成工藝

鹽酸奧達(dá)特羅合成工藝研究具有重要的意義和應(yīng)用價(jià)值。參考文獻(xiàn)[1]對鹽酸奧達(dá)特羅的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，以期為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。以2，5-二羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)過選擇性保護(hù)5位羥基、硝化、烴化、還原成環(huán)、溴代、不對稱還原、環(huán)合，得到8-(2R)-環(huán)氧乙烷基-6-(芐氧基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，再與1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺縮合，脫掉保護(hù)基，得到鹽酸奧達(dá)特羅。

圖1鹽酸奧達(dá)特羅合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作

將5.0g(10.0mmol)化合物10溶于50mL無水甲醇中，加入0.25g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的Pd/C，室溫下通入氫氣反應(yīng)1h，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束。濾掉Pd/C，減壓蒸干濾液，加入30mL乙酸乙酯，析出固體，抽濾，少量乙酸乙酯洗滌，得到白色固體(11)鹽酸奧達(dá)特羅3.4g，收率87.5%。經(jīng)HPLC檢測，化學(xué)純度為99.3%，光學(xué)純度為95%［手性柱:CHIRALPAKIA80325(4.6mm×250mm，5μm)，流動相:乙二胺-甲醇-乙腈(體積比，0.1∶30∶70);檢測波長:254nm;柱溫:30℃;流速:1mL·min-1;進(jìn)樣量:10mL］。

結(jié)構(gòu)確證

［α］24D=-58°(c=10g·L-1，MeOH)。mp155.6～157.8℃。MS(ESI)m/z:386.9［M+H］+。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ:10.66(s，1H)，9.33(s，1H)，8.93(s，1H)，8.63(s，1H)，7.13(d，J=8.5Hz，2H)，6.90(d，J=8.5Hz，2H)，6.58(d，J=2.7Hz，1H)，6.37(d，J=2.7Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.14(d，J=9.9Hz，1H)，4.58(d，J=15.0Hz，1H)，4.50(d，J=15.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.15(d，J=8.7Hz，1H)，2.91(d，J=12.9Hz，2H)，1.19(s，3H)，1.20(s，3H)。13C-NMR(151MHz，DMSO-d6)δ:165.3，158.1，152.4，131.9，131.0，129.7，127.3，125.6，113.5，106.6，102.1，66.9，63.4，59.7，59.4，54.9，46.5，41.4，22.1。

參考文獻(xiàn)

[1]直正興.鹽酸奧達(dá)特羅的合成工藝研究.[J]中國藥物化學(xué)雜志.2021-08-25.