簡介

7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸屬于頭孢類β-內(nèi)酰胺雜環(huán)化合物，常溫下為黃色粉末，分子中含有氨基、羧基等活性官能團(tuán)。該化合物是制備頭孢類抗菌藥物的關(guān)鍵醫(yī)藥中間體，可以合成多種新型頭孢類抗菌活性分子。

7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸的性狀

合成

方法一：取化合物（R3:PhCH2CONH-）（R1:-CH=CH-CH3）10g，溶解在2%碳酸氫鈉水溶液50ml中。向其中引入0.4g PGA-450，在使用5%碳酸鈉水溶液控制pH的同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，使反應(yīng)溶液的pH約為8。在原料幾乎消失時(shí)終止反應(yīng)，過濾PGA-450。漏斗上的PGA-450和濾液洗滌，合并洗滌液，冷卻至3°C。緩慢滴加4N鹽酸25ml。滴加完成后，向該溶液中加入100ml甲基異丁基酮，從水溶液中提取苯乙酸。此外，在水溶液中提取后，殘留少量苯乙酸，使用100ml甲基異丁基酮，再提取2次（共3次）。結(jié)果，證實(shí)全苯乙酸不再存在于水溶液中。使用3%碳酸氫鈉水將該水溶液的pH值設(shè)置為2.7，沉淀出晶體。過濾晶體，干燥。以92%的收率獲得目標(biāo)化合物7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸[1]。

方法二：將500毫克頭孢菌素衍生物溶解在20毫升6:4的水：乙腈混合物中，pH值為7.3。向混合物中加入250 U固定化酶。使用pHstat保持pH值恒定。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。使用反相柱Lichrosorb Select B（Merck）通過HPLC分析水相，使用10 mM磷酸鹽緩沖液作為洗脫劑，pH 6.5，含25%乙腈，0.6 ml/min，紫外檢測器在270 nm處。在有內(nèi)標(biāo)的情況下，監(jiān)測起始材料的消失情況。最后純化得到標(biāo)題化合物7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸[2]。

用途

7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸作為頭孢類藥物關(guān)鍵中間體，可先經(jīng)二氯亞砜轉(zhuǎn)化為酰氯衍生物，再與酰胺類化合物發(fā)生酰化縮合反應(yīng)，用于制備新型頭孢類抗菌藥物分子。例如：將7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸（1.2當(dāng)量）回流到SOCl2中。將酰胺（1.0當(dāng)量）加入14毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和7毫升丙酮的混合物中。在0°C下，用15分鐘將溶于5 mL丙酮的酰氯（1.2當(dāng)量）逐滴加入攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌4小時(shí)。去除丙酮，用1.0 M HCl水溶液將pH值調(diào)節(jié)至4。過濾沉淀物。通過柱色譜法在DCM中使用5%甲醇進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物7-氨基-3-氯-3-頭孢環(huán)-4-羧酸[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] Kameyama Y, et al. Purification of penicillins and cephalosporins[P]. JP2002316991 A, 2002-10-31.

[2] Fuganti, Claudio; et al. Selective transformations of penicillins and cephalosporins with Pen G acylase. Biotechnology Letters (1994), 16(9), 919-22.

[3] Zhou, Chenmao; et al. Synthesis and Biological Evaluation of β-Lactam Derivatives Targeting Speckle-Type POZ Protein (SPOP). ACS Medicinal Chemistry Letters (2024), 15(2), 270-279.