介紹
二巰丙醇（Dimercaprol, DP）是經(jīng)美國 FDA 批準的經(jīng)典重金屬螯合藥物，分子中的巰基可與重金屬離子結(jié)合形成穩(wěn)定復合物并促進其排出，傳統(tǒng)用于砷、汞等重金屬中毒的臨床救治。其巰基結(jié)構(gòu)兼具直接清除活性氧、調(diào)控內(nèi)源性抗氧化通路的能力。
圖一 二巰丙醇
激活NRF2/HO-1通路
在小鼠體內(nèi)與 IPEC-J2 腸上皮細胞體外實驗中，二巰丙醇均可劑量依賴性地上調(diào) NRF2、HO-1 與線粒體生物發(fā)生調(diào)控因子 PGC-1α 的蛋白與 mRNA 水平，顯著提升鐵過載細胞的存活率。50–100 μM 濃度下，細胞存活率較單純鐵暴露組提升近 3 倍。功能層面，二巰丙醇能有效清除胞內(nèi)活性氧，降低脂質(zhì)過氧化標志物 MDA 與 4-HNE 的水平，上調(diào) GPX4 蛋白表達，同時提高 SOD、過氧化氫酶、總抗氧化能力，優(yōu)化 GSH/GSSG 與 NADPH/NADP?氧化還原對的比例，全面重建細胞氧化還原平衡。二巰丙醇的抗氧化效應主要依賴 NRF2 通路；敲低 NRF2 后，二巰丙醇對氧化應激的緩解作用顯著減弱。敲低 NRF2 后 HO-1 仍有一定程度的上調(diào)，提示二巰丙醇可能還存在非 NRF2 依賴的 HO-1 誘導途徑。
恢復線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能
鐵過載小鼠結(jié)腸組織中線粒體腫脹空泡化、數(shù)量銳減，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，且二者異?？拷佑|位點紊亂，提示細胞器交流失衡。二巰丙醇處理后，線粒體形態(tài)與數(shù)量得到顯著恢復，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張緩解，線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的間距回歸生理水平，二者的正?；プ髂Ｊ降靡灾亟ā?/p>
分子層面，二巰丙醇可逆轉(zhuǎn)鐵過載導致的線粒體外膜蛋白 TOM20 下調(diào)，穩(wěn)定線粒體膜結(jié)構(gòu)，減少細胞色素 c 的釋放，抑制線粒體損傷級聯(lián)反應。針對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，它能顯著降低 GRP78、ATF4、ATF6、CHOP、XBP1 等五大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激經(jīng)典標志物的表達，緩解未折疊蛋白反應的過度激活。NRF2 敲低實驗證實，它對線粒體 - 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)互作的修復作用同樣依賴 NRF2 通路的激活，NRF2 缺失會徹底消除其對細胞器的保護效應，甚至加劇內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。
穩(wěn)固腸道屏障與抑制炎癥
腸道上皮屏障是抵御腸腔有害物質(zhì)入侵的第一道防線，緊密連接蛋白是屏障功能的核心結(jié)構(gòu)基礎。鐵過載通過氧化應激與炎癥反應降解緊密連接蛋白，導致腸道通透性升高。二巰丙醇可顯著上調(diào) ZO-1、Claudin-1 等緊密連接蛋白的表達，恢復細胞間連接的完整性，使模糊的細胞邊界重新變得清晰，降低乳酸脫氫酶的釋放，減輕細胞損傷。
在炎癥調(diào)控方面，二巰丙醇能有效降低鐵過載誘導的促炎因子 IL-6 的蛋白與 mRNA 水平，對 IL-1β、TNF-α 也有下調(diào)趨勢，從源頭減輕腸道炎癥反應。組織病理學結(jié)果也印證了這一保護效應：鐵過載組結(jié)腸組織細胞丟失嚴重、結(jié)構(gòu)紊亂，而二巰丙醇處理組組織完整性明顯改善，杯狀細胞數(shù)量增多，結(jié)腸黏膜損傷程度顯著減輕。
重塑腸道微生態(tài)與代謝譜
腸道菌群與代謝物是腸道穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，鐵過載引發(fā)的菌群失調(diào)與代謝紊亂會反過來加重腸道損傷。16S rRNA 測序結(jié)果顯示，二巰丙醇可有效逆轉(zhuǎn)鐵過載導致的腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂：降低腸桿菌科、丹毒絲菌科、擬桿菌科等有害菌群的豐度，抑制埃希氏菌屬、艱難梭菌屬等致病菌的富集，同時促進毛螺菌科等有益類群的恢復，使菌群整體結(jié)構(gòu)向正常水平回歸。
鐵過載會顯著升高 7α,12α- 二羥基 - 5β- 膽甾烷 - 3 - 酮、11 (R)-HPETE 等與鐵死亡相關的代謝物水平；而二巰丙醇處理后，吲哚、煙酰胺等具有腸道保護作用的代謝物水平得到恢復，整體代謝譜向正常狀態(tài)偏移。這些菌群與代謝的改善，與屏障修復、氧化應激抑制形成協(xié)同效應，共同實現(xiàn)對腸道穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)性恢復[1]。
圖二 恢復鐵超載損傷的NRF2/HO-1抗氧化通路
參考文獻
[1]Khan, A.; Xiong, Z.; Khan, I.A, et al. Dimercaprol Reprograms Intestinal Redox Homeostasis and Organelle Crosstalk to Combat Iron-Induced Gut Dysbiosis Through NRF2/HO-1 Signaling. Antioxidants 2026, 15, 356. https://doi.org/10.3390/antiox15030356