介紹

(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽（Avibactam INT 1）是新型非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦全合成路線中最重要的手性中間體。其分子結(jié)構(gòu)中 (2S,5R) 構(gòu)型的雙手性中心給予藥效母核的立體選擇性與抑酶活性。

圖一 (2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽

合成研究

向四頸燒瓶中加入8.9g 5-芐氧亞氨基哌啶-2S-甲酸乙酯與40mL乙酸乙酯，安裝溫度計和機械攪拌裝置，控制體系溫度在-18~-16℃；隨后向燒瓶中加入4mL95%~98%濃硫酸，于-18~-16℃保溫攪拌反應(yīng)1小時。向上述反應(yīng)體系中加入53g活性炭負(fù)載的三乙酰氧基硼氫化鈉，繼續(xù)于-18~-16℃保溫攪拌反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后，向燒瓶中加入20mL去離子水淬滅反應(yīng)，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%的氨水將體系pH調(diào)節(jié)至10，用分液漏斗分取有機相；有機相用40mL飽和氯化鈉溶液洗滌2次，洗滌液與燒瓶內(nèi)的水相合并。向合并后的水相中加入12mL乙醇與1.2mL乙酸乙酯，用二水合草酸將體系pH調(diào)節(jié)至5，于60℃攪拌反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫并過濾，濾餅用無水乙醇的乙酸乙酯溶液（無水乙醇與乙酸乙酯體積比=10:1）洗滌，干燥后得到9.2g (2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽，其手性高效液相色譜（HPLC）純度為99.8%，該步反應(yīng)收率為77.40%[1]。

圖二 (2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽的合成

純化策略

(2S,5R)-苯氧胺基哌啶-2-甲酸乙酯草酸鹽主要手性雜質(zhì)為(2R,5S)對映異構(gòu)體、(2S,5S)與(2R,5R)非對映異構(gòu)體。采用氣相色譜法（GC）控制甲醇、二氯甲烷、四氫呋喃等殘留溶劑；采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）控制鈀、銠等重金屬催化劑殘留，限度≤10ppm；采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（UPLC-MS/MS）對甲磺酰氯等基因毒性雜質(zhì)進行痕量檢測。

參考文獻

[1]德州宏海醫(yī)藥科技有限公司,山東宏海醫(yī)藥科技有限公司.一種阿維巴坦中間體生產(chǎn)廢液的回收利用方法:202510173699.X[P].2025-03-18.