介紹

2-溴-6-羥基吡啶的分子中6位羥基與2位溴原子呈鄰位取代分布，羥基的鄰位定位效應(yīng)可引導(dǎo)區(qū)域選擇性反應(yīng)。它可作為中間體用于藥物分子、功能材料的骨架構(gòu)建。

圖一 2-溴-6-羥基吡啶

合成研究

向25 mL反應(yīng)燒瓶中裝入水合肼（0.35 mmol）、6-溴-4-氟三氟硼酸鹽（0.5mmol）、碳酸銫（1.0 mmol）和聚乙二醇-600（2.0 g）。將混合物在120°C下反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法分離產(chǎn)物2-溴-6-羥基吡啶，產(chǎn)率為99%[1]。

圖二 2-溴-6-羥基吡啶的合成

對6-羥基吡啶的區(qū)域選擇性溴化反應(yīng)得到2-溴-6-羥基吡啶，具體步驟如下：以6-羥基吡啶為起始原料，將其溶解于無水二氯甲烷或乙酸等惰性溶劑中，置于冰?。?℃以下）冷卻并持續(xù)攪拌；緩慢滴加等摩爾量的溴化試劑（如溴素或N-溴代丁二酰亞胺，NBS），滴加過程中維持體系低溫以避免多溴代副產(chǎn)物生成；滴加完畢后，在低溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-2小時，通過薄層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)進程（展開劑可選用乙酸乙酯/石油醚體系）；反應(yīng)完成后，向體系中加入飽和亞硫酸氫鈉溶液淬滅過量溴化試劑，調(diào)節(jié)pH至中性；隨后用二氯甲烷多次萃取水相，合并有機相并經(jīng)無水硫酸鈉干燥；過濾除去干燥劑后，減壓蒸餾濃縮有機相，殘留物通過硅膠柱層析純化（洗脫劑梯度洗脫），最終得到淡黃色晶體狀的2-溴-6-羥基吡啶純品。該合成路徑利用6-羥基吡啶中羥基的鄰位定位效應(yīng)，實現(xiàn)溴原子的區(qū)域選擇性引入，產(chǎn)物2-溴-6-羥基吡啶后續(xù)可作為中間體用于合成（6-溴-2-吡啶氧基）型糖基供體，適配BF?-DMF催化的糖苷化反應(yīng)[2]。

圖三 2-溴-6-羥基吡啶的合成2

參考文獻

[1]Gabrielle S ,Stephen H .Solution and Solid-Phase Stereocontrolled Synthesis of 1,2-cis-Glycopyranosides with Minimally Protected Glycopyranosyl Donors Catalyzed by BF3-N,N-Dimethylformamide Complex.[J].Organic letters,2016,18(13):3106-9.DOI:10.1021/acs.orglett.6b01263.

[2]Gabrielle S ,Stephen H .Solution and Solid-Phase Stereocontrolled Synthesis of 1,2-cis-Glycopyranosides with Minimally Protected Glycopyranosyl Donors Catalyzed by BF3-N,N-Dimethylformamide Complex.[J].Organic letters,2016,18(13):3106-9.DOI:10.1021/acs.orglett.6b01263.