4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶（6-(1-Bromoethyl)-4-chloro-5-fluoropyrimidine, CAS: 188416-28-6）為白色固體，分子式為C6H5BrClFN2，分子量239.47，對(duì)光、濕度敏感，需在惰性氣氛或低溫下保存，其外觀如圖1所示。

圖1. 4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶外觀

4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶是抗真菌藥伏立康唑的重要中間體，因而開(kāi)發(fā)其高效、溫和的合成工藝具有重要的價(jià)值。

國(guó)內(nèi)姚斌等［1］以α一氟乙酸乙酯和丙酰氯為起始原料，經(jīng)酯化、環(huán)合、氯化，最后經(jīng)溴化制的，但該法起始原料價(jià)格昂貴，反應(yīng)毒性大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；國(guó)外文獻(xiàn)［2-3］一般以5-氟尿嘧啶為起始原料制的，李雪妍等人[4]參考以上文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了一種合成路線如圖2所示，該方法先通過(guò)三氯氧磷氯化，再通過(guò)格氏反應(yīng)乙基化，水解得到酮，鈀碳還原后再氯化，最后經(jīng) N-溴代丁二酰亞胺 （NBS） 溴代得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率51.6%。通過(guò)路線改進(jìn)，提高了收率，使操作更加簡(jiǎn)單，并對(duì)溴代條件進(jìn)行了優(yōu)化，用氯仿代替二氯甲烷，光照促進(jìn)引發(fā)，使反應(yīng)時(shí)間縮短為 6 h。該路線原料易得、反應(yīng)溫和、操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn).

圖2. 李雪妍等人設(shè)計(jì)的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶合成路線

張峰等人[5]以６-乙基-５-氟-４-羥基嘧啶為起始原料，經(jīng)過(guò)氯化、溴代制得4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶，總收率９５％，產(chǎn)品純度好，合成路線如圖3所示，通過(guò)對(duì)工藝 的改進(jìn)，氯化采用N,N-二甲基苯胺催化劑，收率及反應(yīng)溫和性都有改善，后處理簡(jiǎn)單易行，易與工業(yè)化生產(chǎn)。溴代步驟采取偶氮二異丁酸二甲酯為引發(fā)劑，取代AIBN，不含有腈基，反 應(yīng)時(shí)間及生產(chǎn)時(shí)的毒性都有改善，解決了勞動(dòng)保護(hù)問(wèn)題，使生產(chǎn)更綠色環(huán)保?？傊?，改進(jìn)后的工藝適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

圖3. 張峰等人設(shè)計(jì)的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶合成路線

參考文獻(xiàn)

[1]Anonymous．Voriconazole［J］.DrugsFuture，1996，21（3）：266-271.

[2]RaySJ.Triazoleantifungalagents：EP，0440372［P］.1991-08-07.

[3]Butters M.Preparation of triazoleby organometallic addition to ketonesandintermediatestherefore：WO，9706160［P］. 1997 02-20.

[4]李雪妍,劉媛媛,凌婷婷.6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成工藝研究[J].精細(xì)化工中間體,2013,43(01):25-26.

[5]張峰,江正祥,王明深.6-(1-溴乙基)-4氯-5-氟嘧啶的合成工藝研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志, 2012,25(01):99-100.