簡介

3-氯-2-氰基吡啶是一種重要的吡啶類精細化工中間體，常溫下通常為淡黃色粉末或結(jié)晶，易溶于DMF、乙酸乙酯等有機溶劑，微溶于水。該化合物主要用作醫(yī)藥、農(nóng)藥及含氮雜環(huán)化合物合成中間體，可在甲醇鈉堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)，用于制備甲氧基取代吡啶衍生物。

3-氯-2-氰基吡啶的性狀

合成

方法一：將3.5 g 2,3-二氯吡啶和40 mL無水DMF裝入烘箱干燥、氮氣凈化的燒瓶中。向該溶液中添加Pd（PPh3）4 2.1 g（18 mmol）氰化鋅和2.8 g（2.4 mmol）。將混合物加熱至95℃。3小時后，向混合物中添加k2CO3。用Et2O（5x）萃取混合物。閃蒸組合的有機層。用H2O（2x）清洗組合的有機層。在MgSO4上干燥組合有機層。減壓除去溶劑得到標題化合物3-氯-2-氰基吡啶[1]。

方法二：將KI（0.1當(dāng)量）添加到反應(yīng)管中相應(yīng)吡啶（0.5 mmol）、Cu（OAc）2（1.0當(dāng)量）、過氧化二叔丁基（3.5當(dāng)量）、氰基烯烴衍生物（2.0當(dāng)量）和DMF（2.0 ml）的混合物中。在135°C的溫度下，在空氣中攪拌反應(yīng)混合物24小時。用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取反應(yīng)混合物。用鹽水沖洗組合的有機層。在MgSO4上干燥混合物。真空濃縮混合物。在硅膠（石油醚/乙酸乙酯=19:1）上通過柱層析純化殘余物，得到標題化合物3-氯-2-氰基吡啶[2]。

用途

3-氯-2-氰基吡啶主要用作醫(yī)藥及有機合成中間體，可在堿性條件下經(jīng)親核取代反應(yīng)制備含甲氧基取代的吡啶類衍生物。例如：在N2下，將DMF（10 mL）中的3-氯-2-氰基吡啶（2.0 g，14.43 mmol，1.0 eq.）溶液逐滴加入MeONa（3.1 g，57.74 mmol，4.0 eq.）溶液中。在25°C下攪拌反應(yīng)12小時。用H2O（40 mL）淬滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。用鹽水（40 mL×3）沖洗組合的有機層。在Na2SO4上干燥，過濾并減壓濃縮得到產(chǎn)物[3]。

參考文獻

[1] Metabolism-Directed Optimization of 3-Aminopyrazinone Acetamide Thrombin Inhibitors. Development of an Orally Bioavailable Series Containing P1 and P3 Pyridines By: Burgey, Christopher S.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 461-473.

[2] Copper-catalyzed cyanation of heterocycle C-H bonds with ethyl(ethoxymethylene)cyanoacetate as a cyanating agent and its mechanism By: Li, Ze-lin; et al. Organic Chemistry Frontiers (2018), 5(11), 1848-1853.

[3] Identification of Potent, Broad-Spectrum Coronavirus Main Protease Inhibitors for Pandemic Preparedness By: Barkan, David T.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2024), 67(19), 17454-17471.