6-氯噠嗪-3-甲酸甲酯主要作為合成殺蟲劑、除草劑中間體，同時(shí)也是合成抑制腫瘤藥物、降血脂藥物的主要片段，近幾年需求量逐漸增加。6-氯噠嗪-3-甲酸甲酯為類白色至淡黃色固體，可溶于DCM、乙酸乙酯、甲醇等有機(jī)溶劑，難溶于水，是合成具有降脂、抗腫瘤增殖活性的噠嗪類衍生物的關(guān)鍵砌塊；可通過(guò)氯原子的親核取代（如與胺、醇、硫醇反應(yīng)）構(gòu)建多樣化的噠嗪環(huán)藥物分子。

合成方法

第一步環(huán)合反應(yīng),6-氧代 -1,6-二氫吡嗪-3-羧酸(2)的合成:2-氧代戊二酸500g加入到裝有500mL蒸餾水,200mL乙醇的反應(yīng)瓶中,室溫?cái)嚢柘戮徛渭?18mL水合肼(80%),攪拌2h,降溫抽濾,得6-氧代-1,6-二氫吡嗪-3-羧酸(2)白色粉末450g，質(zhì)量收率90.0%(以2-氧代戊二酸計(jì)),MP:196.3~197.0℃,產(chǎn)物可直接用于下步消除脫氫反應(yīng)。

第二步消除反應(yīng),6-羥基噠嗪-3-羧酸(3)的合成:450g(2)加入1000mL溶劑中,在回流條件下，攪拌下慢慢加入固體脫氫劑，脫氫劑加完以后,加入一定量蒸餾水，冷卻抽濾，水洗，得白色固體411.75g，質(zhì)量收率91.5%(以2計(jì))。MP:243.3~243.7℃,產(chǎn)物可直接用于下步酯化反應(yīng)。

第三步酯化反應(yīng),6-羥基噠嗪-3-羧酸甲酯(4)的合成:在3000mL甲醇中加入411.7g(3),溶解后攪拌下慢慢通入一定量的的HCl氣體,回流反應(yīng)3h,冷卻,抽濾,得白色固體436.87g,質(zhì)量收率106.1%(以3計(jì)),MP:186.5~186.7℃(文獻(xiàn)值186℃)，可直接用于下步氯化反應(yīng)。

第四步氯代反應(yīng),6-氯噠嗪-3-甲酸甲酯(1)的合成:將436.87g(4)加入三口瓶中,加入2000mL三氯氧磷,攪拌下回流反應(yīng)2h,蒸干三氯氧磷后攪拌下加入2000mL冰水中，有類白色固體析出,濾液用碳酸鈉溶液調(diào)pH值至7~8,抽濾,水洗得產(chǎn)物400.6g，質(zhì)量收率91.7%(以4計(jì)),MP:149.1~149.3℃(文獻(xiàn)值149℃),純度99.2%(HPLC)。¹H-NMR[300MHz,(CD3)2SO]δ:4.00(s,3H,CH3),8.14~8.17(d,1H,CH),8.27 ~8.30(d,1H,CH)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 曹龍海,于振,王文彬. 6-氯噠嗪-3-甲酸甲酯的合成研究[J]. 化學(xué)與粘合,2023,45(6):508-510. DOI:10.3969/j.issn.1001-0017.2023.06.006.