4-氟吲哚是一種氟代吲哚類化合物，常溫常壓下為黃色至棕褐色固體粉末，具有特殊的刺激性氣味和較差的化學(xué)穩(wěn)定性，它對(duì)氧化劑較為敏感，遇到強(qiáng)氧化劑容易發(fā)生氧化變質(zhì)反應(yīng)。4-氟吲哚可由2-氟-6-硝基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)與DMA縮合反應(yīng)和硝基還原，環(huán)化等步驟制備得到，該物質(zhì)是非常重要的精細(xì)化工原料，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥，農(nóng)藥，食品飼料添加劑和染料等領(lǐng)域。

合成方法

圖1 4-氟吲哚的合成方法

在空氣中，將適量反應(yīng)物（223 mg，1.0 mmol，1.0 當(dāng)量）、Me?Si?（731 mg，5.0 mmol，5 當(dāng)量）、Yb?O?（788 mg，2.0 mmol，2.0 當(dāng)量）、KF（29 mg，0.5 mmol，0.5 當(dāng)量）和 NaHCO?（336 mg，4 mmol，4 當(dāng)量）加入到配備有三個(gè)不銹鋼球（直徑 5 mm）的 5 mL 不銹鋼研磨罐中，將反應(yīng)罐蓋嚴(yán)實(shí)后安裝到研磨機(jī)上，在 30 Hz 頻率下研磨 90 分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將罐內(nèi)物料用蒸餾水充分洗滌，過(guò)濾后真空干燥，所得粗產(chǎn)物直接通過(guò)硅膠梯度快速柱層析進(jìn)行純化即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子4-氟吲哚。[1]

甲基化反應(yīng)

4-氟吲哚結(jié)構(gòu)中的吲哚單元具有顯著的親核性，它可在堿性條件下對(duì)常見(jiàn)的強(qiáng)親電試劑例如碘甲烷等進(jìn)行親核取代反應(yīng)。

圖2 4-氟吲哚的甲基化反應(yīng)

在0°C下，將NaH（0.60 g，60%礦物油分散體，15 mmol，1.5當(dāng)量）加入到4-氟吲哚（10 mmol，1當(dāng)量）的無(wú)水THF（30 mL）溶液中，將該非均相混合物在0°C下攪拌15分鐘，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至0°C，加入碘甲烷（14 mmol，1.4當(dāng)量），然后緩慢升至室溫。反應(yīng)3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再次冷卻至0°C，用飽和NH?Cl溶液（40 mL）淬滅，并用乙醚萃?。? × 50 mL）。合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na?SO?干燥后真空濃縮，所得油狀物通過(guò)快速柱層析（石油醚/乙酸乙酯 = 10:1）純化。[2]

參考文獻(xiàn)

[1] Mechanochemical Transformation of CF3 Group: Synthesis of Amides and Schiff Bases, Mkrtchyan, Satenik; et al, Advanced Synthesis & Catalysis 2021, 363, 5448-5460.

[2] Li, Jia-Wei; et al, Diketone-Enabled Regioselective Cobalt-Catalyzed C-H/N-H Activation with Alkyl Alkynes, Journal of Organic Chemistry 2026, 91, 2031-2036.