2-溴-5-氰基吡啶(2-Bromo-5-cyanopyridine)，又稱6-溴煙腈，是一種重要的溴代氰基吡啶類醫(yī)藥中間體，因其結(jié)構(gòu)上的高反應活性位點，廣泛用于構(gòu)建復雜雜環(huán)藥物分子。
反應信息
6-乙烯基煙腈：用氬氣沖洗2-溴-5-氰基吡啶(2.0g，10.92mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二 氧雜環(huán)戊硼烷(2.5g，16.39mmol)和碳酸鈉(1.4g，13.50mmol)于4:1二噁烷:水(25ml)中的混合物20分鐘。向反應混合物中添加Pd(PPh3)4(0.63g，0.54mmol)且繼續(xù)用氬氣再沖洗10分鐘。在90℃下加熱反應混合物12小時。將反應混合物倒入水(50ml)中且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥且在減壓下濃縮。通過硅膠層析純化粗產(chǎn)物，得到呈固體狀的標題化合物(0.7g，49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.72(d,J＝10.8Hz,1H),6.42(d,J＝17.2Hz,1H),6.82-6.89(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.85(s,1H)[1]。
1-(6-溴-3-吡啶基)環(huán)丙胺：在Ar氣氛下,向烘箱干燥的配有機械攪拌器的2L圓底燒瓶中裝入無水THF(750mL),然后裝入Ti(Oi-Pr)4(72.8mL,246mmol)。在Ar下吹掃該溶液并加熱至50°C。將2-溴-5-氰基吡啶(30.0g,164mmol)加入該混合物，然后滴加(經(jīng)40分鐘)1M乙基溴化鎂的THF溶液(410mL,410mmol)。在50°C攪拌該反應。3小時后,將該反應混合物冷卻至室溫，并加入3M HCl水溶液(大約350mL)。將該混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,并用乙醚(3X500mL)洗滌。將水層靜置過夜。然后用2M NaOH水溶液將水層堿化至pH為10。用EtOAc(500mL)稀釋該溶液，且劇烈攪拌所得溶液5分鐘。靜置該溶液并緩慢分層。傾析有機層,且相同的萃取操作重復兩次。合并有機層,用鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮,得到油狀物。該粗品油狀物經(jīng)硅膠色譜純化，使用CH2Cl2中的0-10%MeOH的梯度洗脫,得到1-(6-溴-吡啶-3-基)-環(huán)丙基胺,其為油狀物,其緩慢結(jié)晶(ES+m/z213.3,215.3)[2]。
參考文獻
[1] 星座制藥公司. P300/CBP HAT抑制劑及其使用方法:CN201980025884.7[P]. 2021-01-12.
[2] 貝林格爾.英格海姆國際有限公司. 作為CCR1受體拮抗劑的吲唑和吡唑并吡啶化合物:CN201080057845.4[P]. 2012-09-12.