簡介

N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)為N-亞硝基類化合物，為已知動物和人類潛在的致癌化學(xué)物質(zhì)，是繼N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA)之后血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)藥物中檢測到的第3種亞硝胺類遺傳毒性雜質(zhì)[1-4]。近年來，研究者從纈沙坦、鹽酸二甲雙胍、氯沙坦等藥物中檢出了NDMA、NDEA和NMBA等N-亞硝胺類化合物。此類問題受到藥品監(jiān)管部門高度關(guān)注。2019年1月國家藥典委員會公布了《遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》(征求意見稿)；2020年5月國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了“化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)”；2020年9月美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 發(fā)布了《人用藥中亞硝胺類雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》(ControlofNitrosamineImpuritiesinHumanDrugs)，對原料藥和制劑生產(chǎn)商為檢測和防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量超出可接受水平采用的措施提出建議，對藥物產(chǎn)品中存在的潛在亞硝胺進(jìn)行風(fēng)險評估。這就要求生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)藥品質(zhì)量管理，以保證人民用藥安全，而NMBA國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制也勢在必行[1]。

N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的行性狀

穩(wěn)定性

研究人員在N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸對照品研制過程中發(fā)現(xiàn)，動態(tài)水分吸附分析測定其引濕增重大于25%，表明本品極具引濕性，原料放置室溫為黏稠液體，不易準(zhǔn)確稱重，給實(shí)驗(yàn)檢測帶來一定困難。N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸對照品多用在液質(zhì)聯(lián)用限度檢查，對照品成品多選擇合適溶劑溶解分裝為溶液包裝，使用時更為方便，但溶液狀態(tài)相對于固體其穩(wěn)定性會降低，因此選擇合適的溶劑對于其穩(wěn)定性影響較大。目前的美國藥典委員會發(fā)放的該品種對照品溶劑為乙腈溶液，而歐洲藥典委員會發(fā)放對照品溶劑為甲醇溶液，其在上述兩種溶劑中哪種更為穩(wěn)定需要進(jìn)行研究。因此研究人員選用乙腈和甲醇分別作為溶劑，選擇不同溫度下對其進(jìn)行穩(wěn)定性考察。結(jié)果顯示N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的乙腈溶液比較穩(wěn)定，其甲醇溶液在常溫放置純度會降低。通過核磁共振波譜以及質(zhì)譜對生成產(chǎn)物進(jìn)行分析，鑒定為N-亞硝基-N-甲基4-氨基丁酸甲酯。通過對N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸在不同溶劑和不同溫度的穩(wěn)定性考察結(jié)果，為該對照品研制、儲存以及用戶使用提供重要參考數(shù)據(jù)[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 張雅軍,靳龍龍,陳忠蘭,等. N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸化學(xué)對照品穩(wěn)定性研究 [J]. 中國藥學(xué)雜志, 2023, 58 (06): 523-526.