背景及概述

3,3-二氟環(huán)丁酮（3,3-Difluorocyclobutanone），CAS號(hào)1273564-99-0，分子式C?H?F?O，分子量106.07，是含偕二氟取代的環(huán)丁酮類關(guān)鍵中間體。

理化性質(zhì)

3,3-二氟環(huán)丁酮常溫下為無色透明液體，具揮發(fā)性。沸點(diǎn)105.5±40.0℃，密度1.26±0.1g/cm3，LogP=0.98，難溶于水、易與二氯甲烷、乙醚、THF等有機(jī)溶劑混溶。分子中3-位偕二氟與環(huán)丁酮羰基共存，氟原子強(qiáng)吸電子效應(yīng)增強(qiáng)羰基親電性，環(huán)丁基骨架具剛性與代謝穩(wěn)定性，化學(xué)性質(zhì)活潑，可發(fā)生親核加成、還原胺化、縮合環(huán)化等反應(yīng)。需2-8℃或-20℃惰性氣體密封儲(chǔ)存，防潮避光。

合成方法

3,3-二氟環(huán)丁酮合成的主流工藝為3,3-二氟環(huán)丁醇氧化法：以3,3-二氟環(huán)丁醇為原料，在二氯甲烷中用PCC（氯鉻酸吡啶鎓）室溫?cái)嚢柩趸?jīng)萃取、過濾、蒸餾純化得產(chǎn)物，收率穩(wěn)定、純度可達(dá)98%。也可通過環(huán)丁酮直接二氟取代或二氟卡賓環(huán)化反應(yīng)制備，適用于規(guī)?；铣?。

醫(yī)藥應(yīng)用

3,3-二氟環(huán)丁酮作為偕二氟環(huán)丁基砌塊，廣泛用于抗病毒、抗腫瘤、GPCR配體、酶抑制劑等藥物合成。

抗乙肝病毒（HBV）藥物：用于構(gòu)建二氟環(huán)丁基雜環(huán)核苷類似物，抑制HBV聚合酶，提升分子親脂性與細(xì)胞膜通透性。

抗腫瘤候選物：合成二氟環(huán)丁基酰胺、螺環(huán)化合物，作用于JAK、BTK激酶及微管蛋白，抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移。

GPCR配體：為5-HT、多巴胺受體提供剛性二氟環(huán)丁基骨架，增強(qiáng)靶點(diǎn)選擇性、降低脫靶毒性，改善代謝穩(wěn)定性。

手性藥物中間體：經(jīng)不對(duì)稱還原、開環(huán)擴(kuò)環(huán)生成二氟取代γ-內(nèi)酰胺、環(huán)丁胺，是抗生素、抗抑郁藥的核心藥效團(tuán)。

圖1 3,3-二氟環(huán)丁酮醫(yī)藥應(yīng)用示意圖

安全與儲(chǔ)存

3,3-二氟環(huán)丁酮屬易燃、刺激性化學(xué)品（H226、H315、H319、H335），易燃、刺激眼/皮膚/呼吸道，需通風(fēng)、護(hù)目鏡、手套操作，遠(yuǎn)離火源。儲(chǔ)存嚴(yán)格低溫、惰性氣氛，與氧化劑、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿分開存放。

參考文獻(xiàn)

[1]Jan Sietmann, Johannes M. Wahl.Angewandte Chemie International Edition(IF 16.9)Pub Date : 2020-02-19, DOI: 10.1002/anie.201910767.