概述

4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一種分子式為C₆H₃ClIN₃的嘧啶衍生物，英文名稱為4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidine。實(shí)驗(yàn)測定，該物質(zhì)的熔點(diǎn)為179-183℃，常溫下性狀為白色至淡黃色粉末或晶體，不溶于水。

合成方法^[1]

關(guān)于4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制備，大多數(shù)的專利報(bào)道都是在惰性氣體保護(hù)下由4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶在強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑DMF中與N?碘代丁二酰亞胺反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝需要在無水無氧環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件比較苛刻。且使用的無水DMF，沸點(diǎn)高，難以回收套用，增加了廢液處理難度。最終提純過程中用到的柱層析，則增加了生產(chǎn)成本、影響產(chǎn)品產(chǎn)量。這些合成工藝中反應(yīng)條件苛刻、廢液過多、未反應(yīng)物質(zhì)回收難、反應(yīng)體系難以回收套用的問題都嚴(yán)重影響了該物質(zhì)的發(fā)展。為了解決上述問題，蘇廣禮等人提供了一種用于制備4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法，（合成路線如下圖），具體步驟如下：

(1)室溫下，向500L搪瓷反應(yīng)釜中加入無水四氫呋喃265kg，攪拌下加入4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶77kg，攪拌溶清，備用。

(2)向1000L的反應(yīng)釜中加入無水四氫呋喃175kg，開啟攪拌，加入固體碘粒127kg，攪拌溶解。?5℃-0℃下向混合液中滴加172kg四甲基胍，約1h滴完。

(3)向步驟(2)中的混合液中滴加步驟(1)中的4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶的四氫呋喃溶液，在?5℃-0℃下，約3h滴完，用22kg四氫呋喃沖洗溶解4?氯?7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶的釜一并滴入。滴完后在?5℃-0℃下進(jìn)行保溫反應(yīng)，利用TLC監(jiān)測反應(yīng)。

(4)放料，過濾，用22kg四氫呋喃沖洗釜壁，洗液一并過濾，用22kg四氫呋喃洗滌濾餅，母液轉(zhuǎn)移至另一1000L的濃縮釜中減壓濃縮至干（濃縮溫度≤50℃，真空度≤?0.08Mpa）。

(5)濃縮完畢后，向殘余物中加入450kg乙酸乙酯，攪拌，用飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，分液。乙酸乙酯層元明粉（無水硫酸鈉）干燥，過濾，濾餅45kg乙酸乙酯洗滌。母液轉(zhuǎn)移至500L的濃縮釜中減壓濃縮至干（濃縮溫度最高50℃，真空度≤?0.08Mpa）得到黃色固體粗品。

(6)向步驟(5)中的粗品中加入305kg無水乙醇，攪拌加熱至回流，加190kg純化水析出晶體，降溫至0℃- 5℃，保溫析晶3小時(shí)，離心甩干，用25kg純化水沖洗釜壁，洗液一并甩濾。濾餅用50kg純化水洗滌，離心甩干。將濾餅于55℃-60℃下，鼓風(fēng)干燥得到白色的固體粉末，即為4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,產(chǎn)品收率為79.10％，純度≥98.0%。

上述合成方法具有副產(chǎn)物少、反應(yīng)體系方便回收套用、低成本、反應(yīng)條件簡單的優(yōu)點(diǎn)，生產(chǎn)環(huán)境安全、經(jīng)濟(jì)且環(huán)保。

應(yīng)用

4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是制備活性藥物成分的關(guān)鍵中間體。在文獻(xiàn)中已知該物質(zhì)作為中間體制備包括但不限于例如魯索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奧拉替尼(oclacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、依他替尼(itacitinib)、AZD?5363、佩文迪斯達(dá)(pevonedistat)、TAS?6417及核苷類抗病毒藥物^[1]。其中，魯索利替尼是一種可口服給藥的選擇性JAK1/JAK2激酶抑制劑，用于骨髓纖維化^[2]；托法替尼是一種口服小分子Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制劑，用于治療甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者^[3]；奧拉替尼則是一種新型,高效的非受體絡(luò)氨酸激酶(JAK)抑制劑，用于控制犬類的過敏性皮膚病引起的瘙癢^[4]。這些應(yīng)用實(shí)例都表明4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一種發(fā)展?jié)摿薮蟮乃幬锖铣芍虚g體。

參考文獻(xiàn)

[1]蘇廣禮,黃俊飛,楊法健.一種4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制備方法:CN202210828694.2[P].

[2]孫搏,高君偉,李曉宇,等.魯索利替尼的藥理與臨床研究[J].中國新藥雜志, 2013(11).DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2013-11-005.

[3]王士偉,譚初兵,徐為人.新型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物托法替尼[J].中國新藥雜志, 2013, 22(14):4.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2013-14-005.

[4]武鼎銘,吳夢雅,索永波,等.奧拉替尼合成及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].化學(xué)世界, 2021, 62(5):6.DOI:10.19500/j.cnki.0367-6358.20200325.