介紹

N,N-二丙基色胺（N,N-Dipropyltryptamine，簡(jiǎn)稱DPT）屬于色胺類5-羥色胺能迷幻劑，與經(jīng)典迷幻劑N,N-二甲基色胺（DMT）具有同源母核結(jié)構(gòu)。賽洛西賓等迷幻劑在抑郁癥、物質(zhì)使用障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙等疾病中有治療效果，DPT在脆性X綜合征（FragileXSyndrome,FXS）小鼠模型中展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗癲癇作用，且其治療效應(yīng)獨(dú)立于傳統(tǒng)認(rèn)為的5-羥色胺受體與sigma1受體通路。

圖一 N,N-二丙基色胺

藥理學(xué)

N,N-二丙基色胺屬于短效色胺類迷幻劑，其分子結(jié)構(gòu)以吲哚乙胺為母核，在氨基位點(diǎn)連接兩個(gè)正丙基基團(tuán)，這一結(jié)構(gòu)修飾使其區(qū)別于其他烷基取代色胺類化合物，具備獨(dú)特的受體結(jié)合與功能激活特性。與多數(shù)管制類迷幻劑不同，DPT未被列入一級(jí)管制物質(zhì)目錄，為實(shí)驗(yàn)室藥理研究提供了便利條件，但其系統(tǒng)的藥理學(xué)數(shù)據(jù)此前仍較為匱乏。

通過(guò)TRUPATHGα/βγ生物傳感器系統(tǒng)的體外實(shí)驗(yàn)，N,N-二丙基色胺的激動(dòng)效能呈現(xiàn)出明確的亞型選擇性，排序?yàn)?-HT2A>5-HT1B>5-HT1A。在5-HT2A受體上，DPT表現(xiàn)為中等效能的完全激動(dòng)劑，相對(duì)于內(nèi)源性配體5-HT的最大效應(yīng)值（Emax）達(dá)106%，半數(shù)有效濃度（EC50）為451nM；在5-HT1A受體上，DPT為低效能的部分激動(dòng)劑，Emax僅為53%，EC50高達(dá)2430nM；而在5-HT1B受體上，DPT為極低效能的激動(dòng)劑，Emax為83%，EC50為1210nM。

在10mg/kg劑量下，N,N-二丙基色胺可顯著誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)5-HT2A受體依賴的甩頭反應(yīng)（HTR），且該劑量下的效應(yīng)達(dá)到峰值，與體外5-HT2A受體的高激動(dòng)活性高度匹配；而5-HT1A受體激活特有的行為學(xué)表型，包括平臥位、后肢外展、震顫與Straub尾等，僅在20mg/kg及以上的高劑量下才會(huì)出現(xiàn)，證明DPT在其抗癲癇有效劑量下，僅能有效激活5-HT2A受體，無(wú)法充分激活5-HT1A與5-HT1B受體。

抗癲癇效應(yīng)

以Fmr1敲除幼年小鼠為模型，系統(tǒng)評(píng)估了N,N-二丙基色胺的抗癲癇作用，結(jié)果顯示其效應(yīng)呈現(xiàn)出嚴(yán)格的劑量依賴性。在載體對(duì)照組中，F(xiàn)mr1敲除小鼠的AGS發(fā)生率高達(dá)72%；3mg/kg與5.6mg/kg的低劑量DPT對(duì)AGS發(fā)生率、發(fā)作潛伏期、發(fā)作時(shí)長(zhǎng)與致死率均無(wú)顯著改善作用；而10mg/kg劑量的DPT可完全阻止Fmr1敲除小鼠的AGS強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，與對(duì)照組相比具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.0001）。

10mg/kgDPT處理的小鼠中，65%在致癇性聽覺(jué)刺激下表現(xiàn)出與野生型小鼠一致的正常行為，剩余35%僅出現(xiàn)狂奔跳躍反應(yīng)，未進(jìn)展至致死性的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作階段，僅狂奔跳躍的持續(xù)時(shí)間有所延長(zhǎng)。這一結(jié)果證明，DPT不僅能完全阻斷FXS模型中AGS的致死性發(fā)作，還能有效抑制癲癇病程的進(jìn)展，是該模型中極具潛力的抗癲癇候選分子。

抗癲癇的非經(jīng)典機(jī)制

長(zhǎng)期以來(lái)普遍認(rèn)為色胺類迷幻劑的神經(jīng)治療效應(yīng)主要由5-HT受體家族，尤其是5-HT2A受體介導(dǎo)，而sigma1受體也是色胺類化合物的重要作用靶點(diǎn)，且被證實(shí)參與癲癇發(fā)作的調(diào)控。盡管10mg/kg N,N-二丙基色胺可有效激活5-HT2A受體，但選擇性5-HT2A/2C受體拮抗劑匹莫范色林預(yù)處理，無(wú)論是3mg/kg還是10mg/kg劑量，均無(wú)法顯著逆轉(zhuǎn)DPT的抗AGS效應(yīng)，10mg/kg匹莫范色林預(yù)處理組的AGS發(fā)生率仍為0；5-HT1A受體是已被證實(shí)的FXS模型中抗癲癇的關(guān)鍵靶點(diǎn)，但其選擇性拮抗劑WAY-100635（0.1mg/kg、1mg/kg）預(yù)處理，同樣不能阻斷DPT的抗癲癇作用，而該劑量的WAY-100635已被證實(shí)可完全阻斷高選擇性5-HT1A激動(dòng)劑的抗AGS效應(yīng)；

廣譜5-HT受體拮抗劑美西麥角，在2mg/kg與4mg/kg劑量下，均無(wú)法抑制N,N-二丙基色胺的抗AGS效應(yīng)。無(wú)論是5-HT2A、5-HT1A、5-HT1B單一亞型，還是全5-HT受體家族，均不介導(dǎo)N,N-二丙基色胺在FXS模型中的抗癲癇作用，徹底打破了色胺類化合物治療效應(yīng)必須依賴5-HT受體的傳統(tǒng)認(rèn)知。sigma1受體是色胺類化合物的重要非5-HT靶點(diǎn)，其功能調(diào)控被證實(shí)可有效抑制Dravet綜合征、癲癇性腦病等多種模型的癲癇發(fā)作，也是芬氟拉明抗癲癇作用的核心靶點(diǎn)之一。

無(wú)論是30mg/kg的閾下致癇劑量，還是50mg/kg的致癇劑量，NE-100預(yù)處理均無(wú)法逆轉(zhuǎn)10mg/kgDPT的抗AGS效應(yīng)，所有小鼠均未出現(xiàn)AGS發(fā)作。同時(shí)，N,N-二丙基色胺不會(huì)增強(qiáng)或抑制NE-100誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作，且二者誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作在行為學(xué)特征、發(fā)作時(shí)程、恢復(fù)周期上與AGS存在本質(zhì)區(qū)別：DPT高劑量誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作持續(xù)僅15秒左右，無(wú)致死性，恢復(fù)迅速；NE-100誘導(dǎo)的發(fā)作持續(xù)150-200秒，需20-30分鐘才能恢復(fù)正常行為；而AGS發(fā)作持續(xù)約13秒，致死率高達(dá)71%。這一結(jié)果充分證明，sigma1受體同樣不是DPT抗癲癇作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

在10mg/kg劑量下，N,N-二丙基色胺表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗癲癇作用，是FXS模型中理想的抗癲癇有效劑量；當(dāng)劑量提升至20mg/kg時(shí)，DPT則從抗癲癇劑轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳B劑，90%的小鼠會(huì)出現(xiàn)肌陣攣震顫并進(jìn)展為以角弓反張為特征的強(qiáng)直驚厥，發(fā)作持續(xù)約15秒，無(wú)致死性，發(fā)作后小鼠會(huì)出現(xiàn)典型的5-HT1A受體激活行為學(xué)表型。

這種低劑量抗癲癇、高劑量致癇的雙向效應(yīng)，并非N,N-二丙基色胺特有，在5-HT1受體激動(dòng)劑舒馬曲坦、其他色胺類迷幻劑中均有報(bào)道，其本質(zhì)是不同劑量下化合物激活的分子靶點(diǎn)與神經(jīng)環(huán)路存在顯著差異。結(jié)合體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，DPT在10mg/kg劑量下僅激活5-HT2A受體，卻發(fā)揮了不依賴該受體的抗癲癇效應(yīng)；而20mg/kg劑量下，除5-HT2A受體外，還可有效激活5-HT1A受體，并觸發(fā)致癇效應(yīng)[1]。

圖二 抗癲癇作用

參考文獻(xiàn)

[1]Richa T ,S T S ,E C C .The Psychedelic N,N-Dipropyltryptamine Prevents Seizures in a Mouse Model of Fragile X Syndrome via a Mechanism that Appears Independent of Serotonin and Sigma1 Receptors.[J].ACS pharmacology & translational science,2023,6(10):1480-1491.DOI:10.1021/ACSPTSCI.3C00137.