2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯是一類兼具芳香胺、甲氧基和酯基結(jié)構(gòu)特征的重要精細(xì)化學(xué)品，在醫(yī)藥、染料及功能分子構(gòu)建中具有較高應(yīng)用價(jià)值。由于其分子中同時(shí)存在給電子氨基和甲氧基，該化合物在親電取代、?；?、重氮化及雜環(huán)構(gòu)建等反應(yīng)中表現(xiàn)出較強(qiáng)反應(yīng)活性，因此常被用作藥物分子修飾和關(guān)鍵中間體設(shè)計(jì)的起始原料[1]。
制備方法[2]
步驟1：合成2-甲氧基苯甲酸
將50 g的2-甲氧基甲苯溶于250 g濃硫酸中，開(kāi)啟攪拌后，升溫至85°C，將186.6 g氧化鉻溶于200 mL水中，然后緩慢滴加入反應(yīng)體系，保溫反應(yīng)5 h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降溫至50°C，再加入500 mL水析晶后，二次降溫至5°C后過(guò)濾，用100 mL的5°C水洗滌濾餅，將濾餅在50°C烘干，得57.9 g的2-甲氧基苯甲酸，純度為98.6%，反應(yīng)收率為93%。
步驟2：合成2-甲氧基苯甲酸甲酯
將57.9 g步驟（1）制得的2-甲氧基苯甲酸溶于580 mL甲醇中，開(kāi)啟攪拌，加入23 g濃硫酸，升溫至70°C，保溫反應(yīng)10 h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓濃縮至不出餾分，加入飽和碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至中性，加入230 mL二氯甲烷萃取，重復(fù)萃取3次，合并二氯甲烷相，將二氯甲烷相濃縮至不出餾分，得60 g的2-甲氧基苯甲酸甲酯，純度為98.2%，反應(yīng)收率為94.9%。
步驟3：合成2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯
將60 g步驟（2）制得2-甲氧基苯甲酸甲酯和103.2 g叔丁醇鉀溶于180 mL甲醇中，開(kāi)啟攪拌后升溫至40°C，將148.2 g硫酸羥胺溶于360 mL甲醇中，并滴加入反應(yīng)體系中，保溫反應(yīng)4 h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓濃縮至不出餾分，降溫至30°C，再加入360 mL水打漿，二次降溫至10°C后過(guò)濾，用60 mL的10°C水洗滌濾餅，得一次濾餅，將一次濾餅加入180 mL甲醇，先升溫至完全溶解，然后降溫至5°C析晶，并在5°C下攪拌0.5 h，再次過(guò)濾，用25 mL的5°C甲醇洗滌濾餅，得二次濾餅，將二次濾餅在40°C烘干，得61.8 g的2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯，純度為99.2%，反應(yīng)收率為94.5%。
圖1 2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯的制備過(guò)程
作為醫(yī)藥中間體的應(yīng)用
在醫(yī)藥研發(fā)中，2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯常用于進(jìn)一步構(gòu)建酰胺類、脲類和雜環(huán)類化合物。其氨基可與酰氯、酸酐或活化羧酸偶聯(lián)，生成具有潛在藥理活性的芳香酰胺；酯基則可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為羧酸，繼而參與多步串聯(lián)合成。從應(yīng)用導(dǎo)向看，該化合物的優(yōu)勢(shì)在于化學(xué)修飾空間大、反應(yīng)選擇性相對(duì)可控，適合在先導(dǎo)化合物優(yōu)化中進(jìn)行電子效應(yīng)和空間位阻調(diào)節(jié)[3,4]。
參考文獻(xiàn)
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