背景及概述

3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯（CAS：39562-22-6），別名2-(3-硝基苯亞甲基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯，分子式為C??H??NO?，分子量293.28，是一種具有高應(yīng)用價(jià)值的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于心腦血管藥物合成領(lǐng)域，其理化特性、應(yīng)用場(chǎng)景及制備工藝均具有鮮明的行業(yè)針對(duì)性。

特性

3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯常溫下呈白色至類白色結(jié)晶粉末，工業(yè)級(jí)產(chǎn)品多為橙黃色，熔點(diǎn)為72–74℃，經(jīng)乙醇重結(jié)晶后純度可提升，熔點(diǎn)可達(dá)99–101℃；密度為1.266g/cm3，沸點(diǎn)在433–467℃（760mmHg）之間，溶解性具有明顯選擇性，易溶于甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，不溶于水。

3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯分子結(jié)構(gòu)含α,β-不飽和酮、酯基、硝基芳香環(huán)等關(guān)鍵官能團(tuán)，可發(fā)生多種反應(yīng)，如與3-氨基巴豆酸酯發(fā)生Michael加成與環(huán)合反應(yīng)生成二氫吡啶環(huán)，堿性條件下可水解為羧酸，酸性條件下脫羧生成酮，硝基還可還原為氨基，為藥物合成提供多樣路徑。

應(yīng)用

3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯作為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的關(guān)鍵中間體，其中最主流用于尼莫地平的合成——尼莫地平是腦血管選擇性極高的一線藥物，主要用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣，還可改善腦梗塞、中風(fēng)、偏頭痛、突發(fā)性耳聾的腦血流，輔助治療老年性癡呆和記憶力衰退。此外，它還可用于合成西尼地平，這種長(zhǎng)效鈣拮抗劑兼具L/N通道阻滯作用，適用于高血壓、心絞痛的治療，同時(shí)也可作為有機(jī)合成砌塊，用于同類心腦血管藥物的結(jié)構(gòu)修飾與衍生物篩選。

制備

經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)制備3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯[1]。

圖1 3-硝基苯叉基乙酰乙酸甲氧乙酯的合成反應(yīng)式

工業(yè)上采用異丙醇為溶劑，以對(duì)茴香酸與33%二甲胺乙醇溶液為緩沖堿催化劑，將乙酰乙酸甲氧乙酯與3-硝基苯甲醛按比例混合，經(jīng)35℃保溫縮合、梯度冷卻結(jié)晶、離心洗滌、真空干燥，收率可達(dá)91%，純度≥98%；實(shí)驗(yàn)室則采用乙酸酐/濃硫酸體系，低溫滴加反應(yīng)后經(jīng)乙醇稀釋結(jié)晶、洗滌干燥，收率約88%。兩種工藝均成熟穩(wěn)定，可根據(jù)需求實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)或?qū)嶒?yàn)室少量制備，為其廣泛應(yīng)用提供了保障。

參考文獻(xiàn)

[1]Lusochimica S.p.A.Patent: US6015906 A1, 2000 ;