背景及概述

MC-Val-Cit-PAB中文名稱N-[6-(2,5-二氫-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-纈氨酰-N5-(氨基甲?；?-N-[4-(羥甲基)苯基]-L-鳥氨酰胺（CAS號：103302-15-4），屬于多肽類化合物，是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）中核心的可裂解連接子，分子式為C??H??N?O?，分子量約572.65，廣泛應(yīng)用于抗腫瘤ADC藥物的研發(fā)與生產(chǎn)。

理化特性

常溫下MC-Val-Cit-PAB為白色至類白色結(jié)晶性粉末，形態(tài)為粉末至晶體狀，密度約1.276g/cm3，沸點(diǎn)預(yù)測為931.6±65.0℃，酸度系數(shù)（pKa）約13.41±0.70。溶解性具有明顯選擇性，易溶于二甲基亞砜（DMSO）等有機(jī)溶劑，難溶于水，常溫下穩(wěn)定性良好，需在惰性氣體（氮?dú)饣驓鍤猓┍Ｗo(hù)下存放，遇強(qiáng)酸、強(qiáng)堿會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，影響產(chǎn)品純度。其分子結(jié)構(gòu)包含馬來酰亞胺基、L-纈氨酰-L-鳥氨酰二肽片段、氨基甲?；皩αu甲基苯基結(jié)構(gòu)，可被細(xì)胞內(nèi)組織蛋白酶特異性裂解，是實(shí)現(xiàn)ADC藥物靶向遞送的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

應(yīng)用領(lǐng)域

MC-Val-Cit-PAB的核心用途是作為ADC藥物的可裂解連接子，核心作用是連接單克隆抗體與細(xì)胞毒性藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷。該連接子可在腫瘤微環(huán)境中被組織蛋白酶特異性裂解，釋放細(xì)胞毒性藥物，減少對正常細(xì)胞的損傷，提升抗腫瘤藥物的療效和安全性，目前已應(yīng)用于多種臨床評估階段的ADC藥物，類似結(jié)構(gòu)連接子也用于布倫妥昔單抗等已上市ADC藥物的制備中，在抗腫瘤醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域具有不可替代的作用。

制備與儲(chǔ)存

工業(yè)上主要通過多肽固相合成法制備MC-Val-Cit-PAB，以Fmoc保護(hù)的氨基酸為原料[1]，先合成Fmoc-VC-PABA中間體，經(jīng)哌啶脫保護(hù)后，進(jìn)一步反應(yīng)引入馬來酰亞胺基團(tuán)，再經(jīng)純化、重結(jié)晶等步驟得到高純度成品，其中中間體合成收率可達(dá)82%以上。

圖1 MC-Val-Cit-PAB的合成反應(yīng)式

儲(chǔ)存MC-Val-Cit-PAB時(shí)需密封置于2-8℃陰涼干燥處，惰性氣體保護(hù)，遠(yuǎn)離熱源、明火及氧化劑，采用密封容器包裝，有效期可達(dá)12-24個(gè)月，泄漏時(shí)需及時(shí)收容處理，避免污染環(huán)境。

參考文獻(xiàn)

[1]SEATTLE GENETICS, INC.Patent: WO2007/8848 A2, 2007 ;Location in patent: Page/Page column 108; 136; 137 ;