背景及概述

R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯（CAS：141942-85-0），業(yè)內(nèi)俗稱側(cè)鏈ATS-5，是一種高附加值手性醫(yī)藥中間體，核心用于降血脂明星藥物阿托伐他汀鈣的合成，在心血管藥物產(chǎn)業(yè)鏈中占據(jù)關(guān)鍵地位。

物理化學(xué)特性

R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的分子式C?H??NO?，分子量157.17，英文化學(xué)全稱Ethyl(R)-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyrate。R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯分子含1個(gè)手性中心，為R-構(gòu)型，是保證阿托伐他汀鈣藥效的關(guān)鍵手性源，外觀為無(wú)色至微黃色透明液體，純度通?！?8%（HPLC/GC）。密度為1.114g/mL（25℃），沸點(diǎn)為270℃（常壓），常溫下R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于有機(jī)溶劑，微溶于水。折射率：n??/D1.448，具手性光學(xué)活性，比旋光度為特征質(zhì)控指標(biāo)。R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯刺激性物質(zhì)（R36/37/38），需避光密封儲(chǔ)存，避免接觸皮膚與黏膜。

用途

R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯作為阿托伐他汀鈣的關(guān)鍵手性側(cè)鏈中間體，用于構(gòu)建藥物分子的二羥基庚酸側(cè)鏈，決定藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合活性。阿托伐他汀鈣通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶降低膽固醇，是高血脂、冠心病治療的一線藥物，全球市場(chǎng)需求巨大，直接帶動(dòng)該中間體的規(guī)?；a(chǎn)。

合成工藝

參考文獻(xiàn)[1]報(bào)道以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)ADH酶不對(duì)稱還原，生成(S)-(-)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯。脫鹵酶催化下與氰化鈉反應(yīng)，一步構(gòu)建R-構(gòu)型手性中心，得目標(biāo)產(chǎn)物R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。反應(yīng)條件溫和（常溫常壓）、原子經(jīng)濟(jì)性高、總收率≥85%，手性純度可控，符合醫(yī)藥生產(chǎn)綠色化趨勢(shì)。

圖1 R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成反應(yīng)式

國(guó)內(nèi)已形成R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯專業(yè)化產(chǎn)業(yè)鏈，具備噸級(jí)規(guī)模化供貨能力，產(chǎn)品純度達(dá)99%，出口全球市場(chǎng)。作為他汀類藥物的核心中間體，R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯技術(shù)水平與產(chǎn)能直接影響阿托伐他汀鈣的生產(chǎn)成本與供應(yīng)穩(wěn)定性，是連接基礎(chǔ)化工與高端醫(yī)藥的關(guān)鍵橋梁，市場(chǎng)前景穩(wěn)定且廣闊。

參考文獻(xiàn)

[1]Journal of the American Chemical Society, , vol. 124, # 31 p. 9024 - 9025.