介紹
DM1-SMCC是目前應(yīng)用最廣泛的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）連接子-藥物復(fù)合物之一，由微管抑制劑美坦辛衍生物DM1與不可裂解連接子SMCC（琥珀酰亞胺基-4-(N-馬來酰亞胺甲基)環(huán)己烷-1-羧酸）組成。DM1作為美坦辛的半合成衍生物，細(xì)胞毒性是傳統(tǒng)化療藥物的100-1000倍；SMCC作為不可裂解連接子，在血液循環(huán)中高度穩(wěn)定，僅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)溶酶體中被蛋白酶降解后釋放活性藥物，有效避免了脫靶毒性。DM1-SMCC被用于構(gòu)建靶向腫瘤特異性HER2表位的新型ADCmAb104-DM1，展現(xiàn)出對曲妥珠單抗耐藥腫瘤的治療潛力。
圖一 DM1-SMCC
化學(xué)結(jié)構(gòu)
DM1-SMCC由DM1和SMCC構(gòu)成，細(xì)胞毒性藥物DM1為美坦辛的衍生物，通過在美坦辛的C3位引入巰基基團，實現(xiàn)與連接子的共價結(jié)合。其分子量為737.3Da，脂溶性適中，能夠穿透細(xì)胞膜發(fā)揮作用。連接子SMCC是一種異雙功能交聯(lián)劑，一端為琥珀酰亞胺酯（NHS酯），可與抗體賴氨酸殘基的氨基反應(yīng)；另一端為馬來酰亞胺基團，可與DM1的巰基反應(yīng)形成穩(wěn)定的硫醚鍵。在ADC構(gòu)建過程中，SMCC先與單克隆抗體的賴氨酸殘基偶聯(lián)，再與DM1連接，最終形成藥物-抗體比（DAR）為3-4的均一ADC分子。研究顯示，mAb104-DM1的DAR值為3.4-3.7，與已上市的T-DM1（DAR3-3.6）高度一致，保證了藥物的活性與穩(wěn)定性。
作用機制
DM1-SMCCADC的抗腫瘤作用分為四個步驟：
靶向結(jié)合：抗體部分特異性識別腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原（如HER2），形成抗原-抗體復(fù)合物。
內(nèi)化降解：復(fù)合物通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入腫瘤細(xì)胞，轉(zhuǎn)運至溶酶體。
藥物釋放：溶酶體中的蛋白酶降解抗體骨架，釋放出活性代謝物賴氨酸-SMCC-DM1。
細(xì)胞殺傷：活性代謝物結(jié)合微管蛋白，抑制微管聚合，阻斷細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
由于SMCC是不可裂解連接子，DM1-SMCCADC幾乎不產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，對周圍正常組織的毒性較低，特別適用于靶抗原高表達且均一的腫瘤類型。
臨床前研究
T-DM1是首個獲批的DM1-SMCCADC，由曲妥珠單抗與DM1-SMCC偶聯(lián)而成。臨床前研究顯示，T-DM1對HER2過表達的乳腺癌、胃癌細(xì)胞具有強效殺傷作用，IC??值低至nM級別。在體內(nèi)異種移植模型中，T-DM1能夠顯著抑制腫瘤生長，且療效優(yōu)于曲妥珠單抗單藥或化療藥物。最新研究開發(fā)了靶向腫瘤特異性HER2表位的mAb104-DM1，該抗體不結(jié)合正常組織中的HER2，具有更高的腫瘤特異性。
體外活性：mAb104-DM1對HER2過表達的NCI-N87胃癌、BT-474乳腺癌細(xì)胞具有劑量依賴性細(xì)胞毒性，與T-DM1活性相當(dāng)。
體內(nèi)療效：在NCI-N87胃癌異種移植模型中，mAb104-DM10.5mg/kg劑量即顯示出顯著的腫瘤生長抑制作用，療效與3mg/kg的mAb104-MMAE相當(dāng)。
耐藥性突破：在曲妥珠單抗耐藥的HCC1954乳腺癌模型中，mAb104-DM1能夠顯著抑制腫瘤生長，療效優(yōu)于曲妥珠單抗單藥。
圖二 mAb104-ADC的抗腫瘤活性
安全性
在小鼠劑量爬坡實驗中，mAb104-DM1在3mg/kg劑量下耐受性良好，未觀察到明顯的體重下降或器官毒性。這得益于mAb104的腫瘤特異性，進一步降低了DM1-SMCCADC的脫靶毒性。
應(yīng)用
T-DM1于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，是首個獲批的DM1-SMCCADC。臨床研究顯示，T-DM1顯著延長了HER2陽性乳腺癌患者的無進展生存期和總生存期，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于傳統(tǒng)化療。目前，T-DM1已成為HER2陽性乳腺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，并拓展至新輔助治療后的輔助治療。除T-DM1外，多款DM1-SMCCADC處于臨床研究階段，適應(yīng)癥涵蓋非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多種實體瘤。例如，靶向TROP2的DM1-SMCCADC在晚期實體瘤中顯示出初步療效[1]。
參考文獻
[1] PARAKH S, HUYNH N, OSELLAME L D, et al. Characterisation of mAb104 Antibody–Drug Conjugates Targeting a Tumour-Selective HER2 Epitope[J]. Cancers, 2025, 17(18): 2995. DOI:10.3390/cancers17182995.