去亞甲基小檗堿(demethyleneberberine,DMB)是小檗堿在體內(nèi)的I相代謝產(chǎn)物之一,也是中藥黃柏的主要有效成分之一。去亞甲基小檗堿是一種同時(shí)含有季銨陽(yáng)離子和鄰苯二酚基團(tuán),具有潛在抗氧化結(jié)構(gòu)的化合物,而抗氧化在預(yù)防和治療疾病中起到非常重要的作用,許多研究證明了去亞甲基小檗堿在各種疾病的治療中發(fā)揮著重要的作用,并有著極大的潛在應(yīng)用價(jià)值。
藥理作用[1]
1、抗感染作用
致病菌人侵人體引起嚴(yán)重感染時(shí)可能危及生命,對(duì)耐藥性細(xì)菌導(dǎo)致的疾病治療尤顯困難,新型優(yōu)質(zhì)抗菌藥的研發(fā)需求相當(dāng)迫切,故而研究者集中探索植物抗菌劑。Wang等的研究表明,在近紅外照射后,Cu2O-DMB納米球可以在體內(nèi)外對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐氨芐西林大腸桿菌具有優(yōu)異的抗菌能力,并可促進(jìn)傷口愈合。其作用機(jī)制為破壞細(xì)菌膜,導(dǎo)致蛋白質(zhì)外排,破壞細(xì)菌生物膜形成。另一項(xiàng)研究表明,去亞甲基小檗堿通過抑制AIM2、ASC.cleaved caspase-1的表達(dá)從而降低IL-1β的分泌來改善銅綠假單胞菌急性肺炎引起的肺水腫、充血和病理?yè)p傷,并減弱了肺組織中各項(xiàng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。而且去亞甲基小檗堿細(xì)胞毒性低,細(xì)菌耐藥性低，可作為新型優(yōu)質(zhì)抗菌候選藥物。
2、抗炎作用
去亞甲基小檗堿同時(shí)含有陽(yáng)離子和鄰苯二酚基團(tuán),比小檗堿具有更強(qiáng)的抗氧化性,對(duì)炎癥也有很好的抑制活性。在Zhang等研究中,去亞甲基小檗堿在酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)小鼠中顯示出明顯的肝保護(hù)作用,其可以精準(zhǔn)靶向并積累在線粒體中,抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶以及減少細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)的誘導(dǎo),并通過降低CYP2E1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激中心途徑減輕肝細(xì)胞脂肪變性等組織病理?yè)p傷癥狀。該研究還發(fā)現(xiàn),DMB可能通過恢復(fù)肝臟SIRT/AMPK/PCC-1a信號(hào)系統(tǒng),對(duì)乙醇誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性發(fā)揮保護(hù)作用。之后的研究證實(shí)了這一點(diǎn),去亞甲基小檗堿可以減輕非酒精性脂肪性肝病,并防止非酒精性脂肪性肝炎。去亞甲基小檗堿可以在體內(nèi)外通過上調(diào)AMP活化蛋白激酶的磷酸化來激活A(yù)MPK通路,顯著提高肝臟中PGC-1o.CPT1A表達(dá)水平以及ACC的磷酸化水平,進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸氧化，減少脂肪酸合成基因的表達(dá),從而降低肝臟脂質(zhì)積累和保護(hù)肝臟。此外,去亞甲基小檗堿還可以顯著減緩NAFLD小鼠的炎癥進(jìn)程并下調(diào)炎癥因子釋放水平。
3、抗癌作用
惡性腫瘤作為嚴(yán)重威脅人體健康的疾病之一,隨著發(fā)病率和致死率逐年升高,探索療效顯著、副作用小的抗腫瘤藥物至關(guān)重要。Wang等研究表明,DMB可以明顯抑制人結(jié)直腸腺癌(human colorectal adenocarcinoma cells,HCT-116)細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,而且在相同的處理?xiàng)l件下,對(duì)惡性增殖表現(xiàn)出比小檗堿更有效的抑制能力。DMB可以在S期阻斷細(xì)胞周期,促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白p27和p21的表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時(shí),DMB通過抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路中p-Smad 2和p-Smad 3的表達(dá),上調(diào)促凋亡蛋白裂解的caspase-9從而逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞一間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)。此外,在Liu等研究中,DMB同樣可以通過抑制EMT來抑制細(xì)胞遷移,并通過下調(diào)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)細(xì)胞中HIF-1α和上游蛋白h-Myc的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和觸發(fā)細(xì)胞衰老進(jìn)而抑制NSCLC的進(jìn)展。與此同時(shí),小檗堿不僅可以通過抑制TGF-p/Smads信號(hào)通路中p-Smad2和p-Smad3的表達(dá)以及HIF-1c蛋白的表達(dá)抑制細(xì)胞增殖,還可以抑制ERK/MAPK和NF-kB通路及COX-2的相關(guān)轉(zhuǎn)錄等,但對(duì)DMB并未見相關(guān)報(bào)道。
4、神經(jīng)保護(hù)作用
神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative disease,NDD)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),被認(rèn)為是受氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)的,多與單胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)的不規(guī)則表達(dá)相關(guān)。而且去亞甲基小檗堿可以有效透過血腦屏障,也具有治療NDD的潛力。Tao等發(fā)現(xiàn),去亞甲基小檗堿幾乎可以完全抑制MAO-B的活性,DMB對(duì)MAO-B的抑制活性作用略強(qiáng)于safinamide(已知的一種可逆的MAO-B抑制劑),而且去亞甲基小檗堿對(duì)MAO-B的催化活性可以通過分離來恢復(fù),且可以幾乎完全恢復(fù)該酶活性。相較于可逆抑制劑,不可逆抑制劑能更好地抑制MAO-B酶。而且,可逆的MAO-B抑制劑,尤其是天然草藥提取而來的，在保證用藥安全及避免毒副作用方面有明顯優(yōu)勢(shì)。
參考文獻(xiàn)
[1] 李靖琪,張琪,陳雨桐,等. 去亞甲基小檗堿的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2025,41(1):7-12. DOI:10.12360/CPB202402004.