背景及概述

4'-去甲基表鬼臼毒素，英文簡(jiǎn)稱4'-DMEP，CAS號(hào)6559-91-7，分子式C??H??O?，分子量400.38，屬于木脂素類天然活性單體，是鬼臼毒素衍生物中極具藥用價(jià)值的手性化合物，也是依托泊苷等一線抗腫瘤化療藥物的關(guān)鍵合成中間體，在天然藥物化學(xué)、抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)核心地位。

特性

4'-去甲基表鬼臼毒素常溫下為白色結(jié)晶性粉末，無明顯異味，密度1.4g/cm3，熔點(diǎn)246-248℃，常壓沸點(diǎn)高達(dá)626.5℃，熱穩(wěn)定性良好；溶解性具有典型天然有機(jī)物特征，難溶于水，易溶于甲醇、乙醇、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑，避光干燥密封條件下可長(zhǎng)期穩(wěn)定保存，遇強(qiáng)光、高溫及強(qiáng)酸堿環(huán)境易發(fā)生結(jié)構(gòu)異構(gòu)化，降低生物活性。

來源及合成

4'-去甲基表鬼臼毒素天然來源稀缺，主要從桃兒七、八角蓮、華鬼臼等瀕危鬼臼屬藥用植物根莖中提取分離，直接天然提取成本高、原料損耗大，目前工業(yè)主流采用半合成工藝，以天然表鬼臼毒素為原料，經(jīng)選擇性脫甲基反應(yīng)制備[1]，反應(yīng)選擇性高，產(chǎn)物光學(xué)純度好，可有效保護(hù)野生藥用植物資源。

圖1 4'-去甲基表鬼臼毒素的合成反應(yīng)式

應(yīng)用及作用機(jī)制

4'-去甲基表鬼臼毒素抗腫瘤作用機(jī)制清晰且作用靶點(diǎn)明確，一方面可強(qiáng)效抑制腫瘤細(xì)胞微管組裝，阻斷細(xì)胞有絲分裂過程，阻止腫瘤細(xì)胞增殖分化；另一方面能夠作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，破壞腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)與復(fù)制流程，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，對(duì)肺癌、肝癌、白血病等多種惡性腫瘤細(xì)胞均有顯著抑制活性。

4'-去甲基表鬼臼毒素極少直接用于臨床治療，主要作為高端醫(yī)藥中間體，合成依托泊苷、替尼泊苷等廣譜抗腫瘤化療藥物，大幅優(yōu)化母體鬼臼毒素毒副作用大、用藥安全性差的缺陷，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的損傷。同時(shí)它也是藥理科研常用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，廣泛用于抗腫瘤藥物作用機(jī)制探究、細(xì)胞藥理實(shí)驗(yàn)及天然藥物活性篩選。

參考文獻(xiàn)

[1]Guminski, Yves; Grousseaud, Martial; Cugnasse, Sandrine; Imbert, Thierry.[J]Synthetic Communications, 2012, vol. 42, # 18, p. 2780 - 2789.