Boc-D-脯氨酸英文名稱(chēng)：N-tert-Butoxycarbonyl-D-proline，CAS號(hào)：37784-47-7，為白色結(jié)晶粉末，易溶于二氯甲烷、甲醇、乙醇、DMF、THF；微溶于冷水，難溶于正己烷、乙醚，脯氨酸為環(huán)狀亞氨基酸，Boc是多肽合成最常用氨基保護(hù)基之一。Boc-D-脯氨酸可作為核心原料，用于固相/液相多肽合成，構(gòu)建含D-脯氨酸殘基的肽鏈；制備手性催化劑、手性配體、雜環(huán)化合物及手性藥物中間體。

應(yīng)用實(shí)例

在室溫?cái)嚢韬珺oc-D-脯氨酸(5.00g,23.2mmol)、O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.49g,25.6mmol)、二異丙基乙胺(8.09mL,46.5mmol)及2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸甲銨(“HATU”)(9.72g,25.6mmol)的DCM(50mL)2小時(shí)。反應(yīng)混合物用水淬滅,并分離各層。水層用DCM萃取(1X),并干燥合并的有機(jī)相、過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫純化,得到呈油狀的(R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.5g,92%)。m/z(APCI-正離子)(M+1)-Boc=159.0[1]。

取50gBoc-D-脯氨酸溶于150ml四氫呋喃中,降溫到-5℃,加入27.6gN-甲基嗎啡啉,攪拌均勻,滴加入溶有31.8g氯甲酸異丁酯的100ml四氫呋喃溶液,保持溫度在0-5℃,滴加完成后升高溫度到20-25℃,反應(yīng)約1h,TLC中控反應(yīng)完全,則再滴加入溶有42.7g2-氨基二苯甲酮的100ml四氫呋喃溶液,維持20-25℃反應(yīng),反應(yīng)4h,TLC中控結(jié)束,將反應(yīng)液濃縮到1/2體積,加入150ml乙酸異丙酯,混合均勻后,有機(jī)層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%碳酸氫鈉溶液洗滌(25mlX3)，然后在有機(jī)層中加入50ml水,用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的硫酸溶液調(diào)節(jié)pH至2.0-2.5,調(diào)節(jié)結(jié)束后,分層，取有機(jī)層,有機(jī)層用水洗滌(25mlX3),洗滌結(jié)束后,有機(jī)層中加入無(wú)水硫酸鈉干燥30min,過(guò)濾,濾液濃干,加入10ml乙酸異丙酯結(jié)晶,得到中間物III84.3g,純度為98.9%,收率為90%[2]。

(R)?2?((1?(4?(甲氧基羰基)苯基)環(huán)丙基)氨基甲?；?吡咯烷?1?甲酸叔丁酯(中間體P1)的制備：將N?羥基苯并三唑水合物(25.6g,167mmol)和EDC(40.1g,209mmol)添加至Boc-D-脯氨酸(30g,139mmol)在DCM(550ml)中的溶液，并且將混合物在室溫?cái)嚢璩掷m(xù)1小時(shí)。此后，添加4?(1?氨基環(huán)丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(33.0g,145mmol)和TEA(26.2ml,188mmol)。將反應(yīng)攪拌持續(xù)24小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，添加水(350mL)，并且將兩相攪拌持續(xù)約10分鐘。將有機(jī)相從水相中分離，并且依次用NaHCO3的飽和溶液(300ml)、NH4Cl的飽和溶液(300ml)洗滌，并且最后用300mL的水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮，以獲得淡黃色固體，其通過(guò)具有環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度(100:0；25/75)的硅膠上的快速色譜法純化，提供期望的化合物(49.5g；收率88％)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 陣列生物制藥公司,基因泰克公司. 絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑:CN201380022620.9[P]. 2015-04-08.

[2] 南京紅杉生物科技有限公司. 一種R?2?[N?(N?芐基脯酰胺)氨基]二苯甲酮的合成方法:CN201711102970.2[P]. 2018-02-02.

[3] 羅達(dá)制藥生物技術(shù)有限責(zé)任公司. 作為EP4受體拮抗劑的(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)芐基)吡咯烷-2-甲酰胺)環(huán)丙基)苯甲酸:CN201980057431.2[P]. 2021-04-09.