L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽英文名稱：L-Proline benzyl ester hydrochloride，別名：吡咯烷-2-羧酸芐酯鹽酸鹽，為白色至類白色結(jié)晶粉末，易溶于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷；可溶于 DMF、THF；難溶于正己烷、乙醚等非極性溶劑。L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽作為經(jīng)典合成砌塊，多用于液相多肽合成，借助芐酯保護(hù)羧基，定向構(gòu)建肽鍵，反應(yīng)后氫化脫保護(hù)。可用作手性中間體、手性催化劑及手性配體原料，應(yīng)用于不對(duì)稱有機(jī)合成。

反應(yīng)信息

在冰水浴冷卻下,將EDCl·HCl(2.9g,15mmol)、HOBt(1.6g,12mmol)和DIEA(2.0mL,11.5mmol) 加入N-Boc-D-Ala-0H(1.9g,10mmol)在無(wú)水DMF(40mL) 中的溶液中。在室溫下,將所得混合物攪拌20分鐘,利用冰水浴再次冷卻并依序添加L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽(2.54g,10.5mmol)和另2.0mL DIEA。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜然后真空濃縮。利用乙酸乙酯(150mL)溶解殘余物,依序利用0.1N KHSO4(3X40mL)、NaHCO3水溶液(3X40mL)、鹽水(30mL)沖洗。在無(wú)水MgSO4上干燥有機(jī)相,過(guò)濾,并真空蒸發(fā)以得到N-Boc-D-Ala-L-Pro-OBzl,然后在冰水冷卻下,將其加入4N HCl在二氧六環(huán)(30mL)中的溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌2小時(shí),然后真空濃縮。將殘余物與二氯甲烷(3X30mL)在真空中共蒸發(fā)以完全干燥。因此得到呈白色粉末的化合物1(2.9g,92%分兩步)[1]。

(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁?；?吡咯烷-2-甲酸：將中間體2(150g,856mmol)、HOBt水合物(138g,899mmol)和DMF(1500mL)加入到燒瓶中。將該混合物攪拌15分鐘,得到澄清溶液。加入EDC鹽酸鹽(172g,899mmol),并混合20分鐘。將該混合物冷卻至13℃,并加入L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽(207 g,856mmol)。然后在30分鐘內(nèi)加入三乙胺(109g,1079mmol)。將得到的懸浮液在室溫下混合1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至15℃,在1.5小時(shí)內(nèi)加入1500mL的6.7% NaHCO3而后用60s分鐘加入1200mL水。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘,然后過(guò)濾,并用水/DMF混合物(1:2,250 mL)洗滌,然后用水(1500mL)洗滌。將濕濾餅在55℃下干燥24小時(shí),得到282g產(chǎn)物(S)-1-((S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁?；?吡咯烷-2-甲酸芐基酯的白色固體(90%)[2]。

1?氰基四氫?1H?吡咯嗪?7a(5H)?羧酸芐酯(反式非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)的合成：向L?脯氨酸芐酯鹽酸鹽(0.24g，1.0mmol)、多聚甲醛(30mg，1.0mmol)和丙烯腈(0.10mL，1.5mmol)在Et3N(0.14mL，1.02mmol)和甲苯(4mL)中的混合物中添加AgOAc(0.17g，1.0mmol)。將混合物在黑暗中在50℃攪拌15h，冷卻至室溫，過(guò)濾，并用MTBE洗滌濾餅。濃縮濾液并通過(guò)快速色譜純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷(0?35％)洗脫，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(0.22g，80％)。LCMS(MM?ES+APCI,Pos):m/z 271.2(M+H)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 塔夫茨大學(xué)信托人. FAP激活的治療劑以及其相關(guān)用途:CN201580043350.9[P]. 2017-04-19.

[2] ABBVIE公司. 抗病毒化合物:CN201180066574.3[P]. 2013-10-16.

[3] 米拉蒂治療股份有限公司,陣列生物制藥公司. KRAS G12D抑制劑:CN202080076261.5[P]. 2022-06-10.