背景及概述

H-THR(TBU)-OME鹽酸鹽全稱為O-叔丁基-L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽，CAS：71989-43-0，是多肽合成常用保護(hù)型蘇氨酸單體，固相/液相肽合成關(guān)鍵手性中間體。白色類結(jié)晶粉末，極易吸潮，易溶于二氯甲烷、甲醇、DMF、水，微溶于乙酸乙酯，不溶于石油醚、正己烷。分子結(jié)構(gòu)中羥基被叔丁基醚保護(hù)、羧基成甲酯，氨基以鹽酸鹽形式穩(wěn)定保存，避免氨基氧化自聚。

制備工藝

以L-蘇氨酸為起始原料，分兩步保護(hù)再成鹽制備H-THR(TBU)-OME鹽酸鹽。第一步甲醇氯化亞砜低溫酯化，羧基生成甲酯鹽酸鹽；第二步在酸催化、二氯甲烷溶劑中與異丁烯加成，羥基選擇性上叔丁基保護(hù)，水洗除雜，濃縮后通入氯化氫氣體成鹽酸鹽，降溫有機(jī)溶劑重結(jié)晶提純[1]。工藝重點(diǎn)控溫防止叔丁基脫除，異丁烯加壓加成提升收率，成品經(jīng)真空低溫干燥去除殘留溶劑。

圖1 H-THR(TBU)-OME鹽酸鹽合成反應(yīng)式

H-THR(TBU)-OME鹽酸鹽手性構(gòu)型為L型，常溫避光密封冷藏，高溫、強(qiáng)堿條件下易發(fā)生甲酯水解、叔丁基脫保護(hù)；酸性短時(shí)間穩(wěn)定，濃酸加熱脫去t-Bu。HPLC多用C18柱、磷酸鹽-乙腈體系測定含量，藥用肽級純度≥99.0%，手性雜質(zhì)D-構(gòu)型≤0.5%。

應(yīng)用領(lǐng)域

H-THR(TBU)-OME鹽酸鹽核心用于多肽合成：氨基游離可經(jīng)Boc、Fmoc等基團(tuán)上保護(hù)，甲酯后續(xù)皂化得到羧基活化原料；O-t-Bu在多肽整體脫保護(hù)（TFA三氟乙酸）時(shí)同步脫除，適配絕大多數(shù)固相合成體系。廣泛用于降糖肽、抗菌肽、激素類短肽中間體，如GLP?1類似物、生長抑素衍生物制備。對比未保護(hù)蘇氨酸，該單體規(guī)避羥基副反應(yīng)，大幅減少多肽側(cè)鏈交聯(lián)雜質(zhì)，顯著提升目標(biāo)肽收率。少量用作手性催化劑原料與生化標(biāo)準(zhǔn)品。

儲運(yùn)與安全

H-THR(TBU)-OME鹽酸鹽吸潮后易變質(zhì)，需鋁箔真空封裝2～8℃儲存；原料有輕微刺激性，操作避免粉塵吸入，廢液經(jīng)堿中和后處理。隨多肽藥物研發(fā)放量，該保護(hù)氨基酸市場需求逐年增長，綠色無鹵化合成工藝持續(xù)迭代優(yōu)化。

參考文獻(xiàn)

[1]Prochazka; Jost.[J]Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1980 , vol. 45, # 4 p. 1305 - 1314.